Nature子刊最新研究——常见的遗传变异和可改变的危险因素是肥厚型心肌病易感性和表达性的基础
发布时间：2021-02-10 19:00:00来源：
摘要
近日，在Nature genetics杂志上发表了一篇题为“Common genetic variants and modifiable risk factors underpinhypertrophic cardiomyopathy susceptibility and expressivity”的文章，该文章经全基因组关联研究（GWAS），鉴定出了12个HCM全基因组显著易感性基因座。单核苷酸多态性（SNP）的可遗传性显示出较强的多基因影响，特别是对于肌小节阴性的HCM（64%的病例；h2g = 0.34 ± 0.02）。在一项验证性研究中，遗传风险评分对HCM的发生率有显著影响，最低五分位的发生率减半，最高五分位的发生率翻倍，同时也影响了肌小节变异携带者表型的严重程度。孟德尔随机化研究指出，舒张压（DBP）是肌小节阴性的HCM的关键可变危险因素，DBP的标准差增加会使HCM风险增加四倍。常见的遗传变异和可改变的危险因素在HCM中有重要的作用，建议在临床上进行相关检测。
背景介绍
肥厚型心肌病（HCM）是一种常见的、严重的遗传性心脏病，每500人中至少有1人患肥厚型心肌病，是成人早期和中期猝死，栓塞性中风和心力衰竭的主要原因。肌小节性HCM是由肌丝基因突变引起的，是一种常染色体显性遗传疾病。然而，HCM具有外显率低、表达可变的特点，这使诊断和预后面临很大的挑战。在更常见的肌小节阴性的情况下，病例往往是独立的，但在家庭中常呈聚集性，这就需要在家庭中进行临床监测。
研究对象
研究对象为肥厚型心肌病登记处（HCMR）和罕见疾病生物资源（BRRD）中无关的HCM患者。单核苷酸多态性（SNP）的可遗传性使用GREML-LDMS进行计算，很大一部分HCM风险可归因于常见（次要等位基因频率（MAF）>0.01）SNPs（HCMRh2g=0.35±0.01; BRRD h2g=0.68±0.16)）的累加效应。最终对2,780例HCM患者和47,486例年龄和性别匹配的对照进行了全基因组关联研究（GWAS）数据集的固定效应逆方差meta分析，共分析了8,590,397个SNP。
研究结果
对所有HCM患者（包含肌小节阳性和肌小节阴性）进行分析，在12个基因座(P<5×10−8)中鉴定出13个独立的全基因组显著变异（见表1）。
表1 在全基因组显著性阈值下与HCM独立相关的变异
FHOD3基因座包含两个独立的全基因组显著变异，rs4799426和rs118060942，并处于连锁平衡（r2=0.01）。除了FHOD3之外，所有的基因座都是新发现的，FHOD3此前在HCM GWAS中有报道。此前的候选基因研究报道了BAG3和FHOD3与不同类型心肌病中的罕见变异相关联，BAG3和HSPB7基因座与扩张型心肌病（DCM）的常见变异相关联。在HCM和DCM共有的基因座上，作用方向是相反的，HCM风险等位基因此前被证明可以降低DCM的风险。虽然其他一些基因座也编码已知的心肌病基因（PLN和TTN），但未显示主要的HCM和DCM肌丝基因座，这与导致这些基因改变蛋白质结构而不是表达水平的心肌病一致。排除极端多效性的rs28768976和由于致病性MYBPC3变异的长程连锁不平衡而导致的rs78310129后，对所有HCM meta分析显示，在5％FDR阈值下表现出与HCM独立关联的27个SNPs被汇总到一起，通过遗传风险评分（GRS）进行预测。在三个独立HCM队列（包括1,769例患者和39,828例对照）的验证性meta分析中，通过GRS预测了HCM的发生率（见图1）。以60%的人群作为对照组，对最低五分位的个体有保护作用（OR=0.53（95% CI=0.45-0.63）），对最高五分位的个体其HCM的发生率增加两倍以上（OR=2.30（95% CI=2.02-2.62））。与h2g评估一致，GRS在肌小节阴性的亚组中显示出更大的效应（见图1）。然而，在携带致病性肌小节变异的年轻人中，成年后患显性心肌病的概率通常为50%，这对于患心肌病的平均风险减半或加倍可能具有临床意义。
图1 HCM GRS的验证
为了确定常见的易感性变异是否影响肌小节阳性的HCM患者的疾病严重程度，评估了具有相似变异机制的病例组中GRS对左心室肥大的影响。GRS每增加1个标准差，MYBPC3截短变异携带者（n=232）最大左室壁厚度增加0.71±0.35 mm（P=0.048），而MYH7错义变异携带者（n=186）最大左室壁厚度增加0.73±0.36 mm（P=0.037）（见图2）。
图2 标准化GRS与最大左室壁厚度之间的关系
观察性研究表明，高血压、肥胖和2型糖尿病在HCM患者中更为普遍，但这些可能是由于运动量减少引起的。本研究采用孟德尔随机化的两个样本，对这些可遗传性状进行大规模的GWASs分析，推断高血压和肥胖与HCM的因果关系，而非糖尿病。最值得注意的是，舒张压（DBP）似乎是肌小节阴性的HCM发生的主要危险因素。DBP（11.3 mmHg）每增加1个标准差，可导致HCM风险增加四倍（OR=3.93 (95% CI=2.86–5.41);P=3.74×10−16），与DBP相关的其他疾病的风险增加一倍以上（见图3）。
图3 DBP对肌小节阳性和肌小节阴性HCM的易感性与其他已确定的高血压相关表型的相对影响结论与展望
在这项研究中确定的个体基因座对于推动心肌病发病机制的新见解具有巨大的潜力。其研究结果强调了常见变异对HCM发病风险的重要影响。在具有致病性肌小节变异的个体中，多基因的贡献较弱，但一种常见的变异GRS在这里可能特别有用。此外，常见变异似乎可以解释致病性肌小节变异的部分可变表达。GRS的临床应用需要在足够有力的HCM疾病进展的纵向调查中进行研究，尤其是在当前数量有限的肌小节阳性患者中的研究。在缺乏肌小节基因的主要致病性变异的个体中，建议多基因风险分布的极端情况（例如，人群的前1％）与因果风险因素相结合，会驱动个体易感性。多基因风险和DBP是主要的可改变的危险因素，可以极大地帮助管理肌小节阴性的HCM患者及其亲属。参考文献
Harper A R, Goel A, Grace C, et al. Commongenetic variants and modifiable risk factors underpin hypertrophic cardiomyopathysusceptibility and expressivity. Nat Genet. 2021 Feb; 53(2): 135-142.关于肥厚型心肌病及相关内容的更多介绍，详见：
· CSRP3 p.(Cys150Tyr)变异与杂合个体的迟发性肥厚型心肌病相关
