TTN基因上的截短变异（TTNtv）是导致遗传性扩张型心肌病最常见的病因。近期，在《Circulation: Heart Failure》上刊登了一篇名为“Clinical Phenotypes and Prognosis of Dilated Cardiomyopathy Caused by Truncating Variants in the TTN Gene”的文章，该文章旨在探讨TTN基因上的截短变异（TTNtv）携带者的临床表型和临床结局。
背景介绍 扩张型心肌病（DCM）的发病率约为1:250，是世界范围内心脏移植最常见的病因。超过25%的扩张型心肌病患者具有遗传倾向，新的数据表明基因型在扩张型心肌病的预后和治疗上有重要影响。TTN基因编码巨大的肌联蛋白（titin），该基因上的截短变异（TTNtv）是DCM最常见的遗传亚型，占病例总数的25%。肌联蛋白是一种完整的肌节蛋白，参与被动力传递，并在肌节组织、弹性和细胞信号传导中发挥重要作用。 研究方法 在14个中心（372例（69%）为左心室收缩功能障碍（LVSD）的患者）招募了537例携带TTNtv的患者（61%为男性；317例先证者）。获得基线和纵向临床数据，主要终点是恶性室性心律失常和终末期心力衰竭。次要终点是左心室逆重构（左心室射血分数增加≥10%或正常化至≥50%）。 研究结果 对317例携带TTNtv的先证者进行变异位置划分（如图1），发现246例（78%）先证者携带的TTNtv位于A-带，71例（22%）先证者携带的TTNtv位于非A-带（I-带45例（14%），M-带18例（6%），Z-盘区8例（2%））。 图1. 显示在该队列中TTN基因上的截短变异（TTNtv）相对于TTN区带的位置 注：绿色三角形表示不同TTNtv的位置，下面的橙色条表示TTN转录本中相应的外显子位置，橙色条下面显示相应的TTN区带。细灰色条表示不同外显子的剪接百分比指数（PSI），如先前的研究所述（http://www.cardiodb.org/titin）。所有合并的TTNtv都位于PSI>90%的外显子中，并且是构成性的，包括TTN的N2B和N2BA亚型。 然而，男性更可能是先证者（68% vs 45%；P<0.001）。男性先证者也更有可能被归为纽约心脏协会的III至IV级（44% vs 33%；P=0.07）和基线左心室射血分数较低（29±13% vs 32±11%；P=0.04）。男性先证者在基线动态心电图上有较高的房颤发生率（20% vs 5%；P=0.009），非持续性室性心动过速（58% vs 42%；P=0.046）和基线心脏磁共振上的钆剂延迟增强（59% vs 32%；P=0.004）。男性和女性先证者在基线动态心电图上的心室异位负荷相似（P=0.71）。 在基线评估中，有372例（69%）患者有LVSD，49例（9%）患者有心脏异常提示表型表达，包括心电图异常T波倒置，孤立性左心室扩张，心脏磁共振上的钆剂延迟增强，房性或室性心律失常，以及116例（22%）表型阴性。在中位随访49（18-105）个月（每年共2822例患者）期间，25例（4.7%）基线左心室射血分数正常的患者发生LVSD。通过最终的评估，397例（74%）患者有LVSD的证据，39例（7%）有提示表型表达的心脏异常。 男性携带TTNtv的患者LVSD发生频率较女性高，发病年龄较女性小（85% vs 57%；平均诊断为LVSD的年龄为45±14 vs 49±16，P=0.04）（如图2）。 图2. 条形图显示了TTN基因（TTNtv）队列中所有的截短变异的年龄相关左心室收缩功能障碍（LVSD），并根据性别和先证者状态分层 主要终点的单变量基线预测值如表1所示。将单变量P<0.05的基线参数纳入多变量模型，首先包括先证者状态，然后对其他基线变量进行正向条件Cox回归多变量建模。由于只有少数患者接受基线动态心电图监测，NSVT被排除在多变量模型之外，以尽量减少不完整数据的病例审查。多变量模型首先包括先证者状态，其次是男性性别，A-带TTNtv突变位置，左心室扩张和LVEF。纳入482例患者（71例事件）的多变量Cox回归分析表明，男性性别和LVEF是主要终点的独立预测因子（表1；图3A和3B）。 表1. 使用从临床评估、心电图、经胸超声心动图、心脏磁共振和动态心电图获得的基线临床数据，对主要终点进行单变量和多变量预测 注：多变量Cox回归模型不包括NSVT，以最小化病例审查。首先先证者状态被纳入模型，并使用性别、LVEF、LV扩张和TTN基因A-带位置进行正向条件Cox回归。由于缺乏统计学意义，TTN基因A-带位置（P=0.07）和LV扩张（P=0.23）从多变量建模方程中删除。 图3A. 根据基线左心室收缩功能障碍（LVSD）对复合主要终点进行基线评估，基线LVSD患者发生71例终点事件，而基线左心室射血分数（LVEF；P=0.003）正常的患者发生5例终点事件 图3B. 根据男性性别对复合主要终点进行基线评估，男性患者发生61例终点事件，女性患者发生15例终点事件（P=0.002） 与单变量分析的非A-带TTNtv患者相比，A-带TTNtv患者从基线临床评估的复合主要终点的累积生存率降低，但在基线评估的多变量模型、或在出生或基线评估的单变量先证者分析中无统计学意义（图3C）。类似地，当评估TTNtv定位于内部TTN启动子Cronos之前或之后的先证者时，从出生开始的复合主要终点（P=0.73）或基线临床评估（P=0.39）的累积生存率无统计学上的显著差异。 图3C. 根据A-带的TTN突变位置对TTN先证者的复合主要终点进行基线评估，在TTN基因（TTNtv）患者中，A-带截短变异发生50例终点事件，而非A-带TTNtv患者发生11例终点事件（P=0.39） 结论 TTNtv引起的扩张型心肌病以频繁的房性和室性心律失常为特征，且伴有最佳药物治疗（OMT）的左心室逆重构（LVRR）发生率高。恶性室性心律失常事件（MVAs）主要与严重的左心室收缩功能障碍（LVSD）有关。男性性别和LVSD是不良临床结局的独立预测因子。当考虑到TTNtv致病或可能致病的严格标准时（http://www.cardiodb.org/titin），TTNtv的位置（主要在成人剪接的TTN亚型中）不影响临床表型或临床结局。 新观点是什么？ ·与女性相比，男性与更严重的临床表型和不良临床结局相关。 ·男性性别和左心室射血分数是不良事件的独立预测因子。 ·主要在成人剪接的TTN亚型中，伴有A-带或Cronos的TTN基因突变位置的截短变异，不影响临床表型或临床结局。 ·药物治疗常出现左心室逆重构，但长期来看左心室收缩功能会恶化。 临床意义是什么？ ·恶性室性心律失常主要发生在有严重左心室收缩功能障碍的患者中，建议对晚期患者预防性植入心律转复除颤器。 ·对最佳药物治疗的良好反应强调，一旦出现左心室收缩功能障碍，就需要鉴别和治疗TTN基因截短变异的患者。 ·患者应保持密切监测，以发现初次左心室逆重构后的房性和室性心律失常以及左心室收缩功能障碍复发。 参考文献 Akhtar MM, Lorenzini M, Cicerchia M, et al. TTN Clinical Phenotypes and Prognosis of Dilated Cardiomyopathy Caused by Truncating Variants in the Gene.Circ Heart Fail, 2020 Oct; 13（10）: e006832. 关于心肌病及相关内容的更多介绍，详见： 《Nature子刊最新研究——常见的遗传变异和可改变的危险因素是肥厚型心肌病易感性和表达性的基础》 《AHA/ACC肥厚型心肌病的诊断和治疗指南2020年更新》
