近日，在《Circulation: Genomic and Precision Medicine》上刊登了一篇名为“Estimating the Post-Test Probability of Long QT Syndrome Diagnosis for Rare KCNH2 Variants ”的文章，发现三维变异位点的位置，体外功能学和软件预测结合起来能够提供的诊断信息与临床上对10个杂合子进行临床分型的效力相同。 一、研究背景 基因图谱的普及揭示了基因变异和疾病之间的许多关联。然而，在大部分健康人群中进行的大规模表型研究和DNA测序表明：目前被注释为致病的变异在健康人群中比之前认知的更为常见。此外，经常在健康和疑似患病的个体中观察到与疾病相关的基因的一些新的和罕见的变异。为了研究这些变异是否可以成为疾病的有用预测因素，Krystian Kozek等人评估了心脏钾通道基因KCNH2的变异在多大程度上可以预测常染色体显性遗传病长QT综合征（LQTS）。 二、研究方法 使用贝叶斯方法（结合变异功能、蛋白质结构和硅预测改变的变异特性）估算了每个KCNH2变异存在时LQTS诊断的概率。该方法应用于存在871个KCNH2错义或框内插入/缺失变异的4000多个杂合子个体（文献和gnomAD），并在存在266个KCNH2错义或框内插入/缺失变异的933个杂合子个体中进行验证（KCNH2变异杂合携带者队列）。 三、研究结果 ☆LQTS概率与体外功能学和硅特征相关； ☆LQTS概率的大小随三维空间中的残差定位变化； ☆基于仅在一个杂合子中发现的KCNH2变异评估的LQTS测试后概率是可预测的； ☆通过加入KCNH2变异特征，改进了LQTS测试后概率的评估； ☆GnomAD数据对于构建最可靠的LQTS概率评估至关重要； ☆KCNH2变异特征与临床表型杂合子等价。 四、小结 利用体外功能研究、LQTS概率密度和广泛的硅预测因子评估疾病的先验概率。然后将这些评估与患者数据结合起来，形成每个变异的测试后患病概率。当应用于KCNH2变异特异性LQTS疾病概率时，已证实这些体外功能学和硅变异特征提供的诊断信息与临床上对10个杂合子进行临床分型的效力相同。 参考文献 Kozek K, Wada Y, Sala L, et al. Estimating the Posttest Probability of Long QT Syndrome Diagnosis for Rare KCNH2 Variants. Circ Genom Precis Med. 2021 Aug;14(4):e003289. 更多心律失常相关信息，详见： 《FLNC截短变异携带者左心室收缩功能障碍与频发室性心律失常及终末期心力衰竭的关联》
