肺高压是一种以肺血管明显重塑和肺血管负荷逐渐升高为特征的综合征，会导致右心室的肥厚和重塑。如果肺高压得不到治疗，右心室衰竭会导致死亡。肺高压目前的血液动力学定义是静止状态下右心导管插入术测量的平均肺动脉压高于20 mm Hg。由肺血管疾病引起的毛细血管前肺高压进一步定义为肺血管阻力至少升高3个Wood单位（WU），这与孤立性毛细血管后肺动脉高压相反，后者肺血管阻力小于3 WU，而且平均肺动脉压升高是由于心脏左侧充盈压升高所致。

肺高压的几种形式被分为五个临床组（图1）。这篇综述集中在相对罕见的肺动脉高压形式（组1）。肺动脉高压的机制、自然史和遗传特征以及建立靶向治疗方面已取得了巨大的进展。充分认识该综合征的病理生理学是重要的，因为它的诊断需彻底的临床调查，以排除其它更常见的肺高压形式，对其它形式的肺高压，治疗原发疾病是主要目标。

图1. 肺高压的临床分类

由于潜在疾病的多样性，肺动脉高压的组织学特征复杂多变。然而，这种疾病有着共同的病理特征，如远端肺血管的三层重塑（图2），包括内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的不受控制的生长，以及炎性细胞的浸润，主要影响直径为50至500㎛的毛细血管前血管。

图2. 肺动脉高压的病理生物学特征

2000年出现了一项重大突破，两个独立的研究小组描述了转化生长因子β（TGF-β）超家族成员BMPR2基因的杂合突变。结合全基因组和全外显子组测序等基因技术的进步，极大地提高了我们对某些基因在肺动脉高压发病机制中作用的理解。

在大约80%的家族性肺动脉高压患者中存在BMPR2基因突变，男性和女性携带者有不同的外显率，在散发性疾病患者中高达20%。随后，在遗传性出血性毛细血管扩张症（一种偶尔伴有肺动脉高压的综合征）家族中，很快发现了ACVRL1（编码激活素A受体II型1[也称为激活素受体样激酶1]）和ENG（编码内皮素）基因突变。ACVRL1蛋白和内皮素都通过二聚化参与BMPR-II信号传导（图2）。

图3. 疑似肺高压的诊断方法

图4. 确诊肺动脉高压的治疗方法

尽管距肺高压的最初临床描述以及首例肺动脉高压的有效治疗已有四十多年，但在过去的20年中，我们见证了一系列临床试验，主要针对肺动脉高压中确定的三种信号通路（图5）。这些试验建立了肺动脉高压（组1）和慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）（组4）的靶向治疗。

图5. 肺动脉高压靶向治疗的三个经典途径

日益复杂的计算能力和先进的蛋白质组学平台及其成像技术使得开发肺动脉高压诊断工具成为可能。生物标记物和其他组学大规模研究的趋势将会把精准医疗同遗传、环境和生活方式相结合。蛋白质组学和基因组学的研究表明，将分子分类整合到当前分类中是一个现实可行的目标。