临床实践证明药物反应存在较大个体差异，从而导致部分患者药物治疗无效甚至产生药物不良反应。随着药物基因组学（PGx）研究的不断深入，其价值得到广泛认可，但在日常临床实践中的实施仍然具有挑战性，在精神病学中也是如此。荷兰遗传药理工作组（DPWG）早在2023年已在《欧洲人类遗传学杂志》（European Journal of Human Genetics）上发布了一篇名为《Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2D6, CYP3A4 and CYP1A2 and antipsychotics》的关于CYP2D6、CYP3A4、CYP1A2与抗精神病药物之间相互作用的指南，确定了存在基因-药物相互作用并需要调整治疗的药物，旨在优化抗精神病药物的临床应用。
抗精神病药物
典型的抗精神病药物包括氟哌噻吨、氟奋乃静、氟哌啶醇、匹莫奇特和珠氯噻醇，可阻断多巴胺D2受体，能有效治疗精神病阳性症状，如幻觉和妄想。然而，对包括缺乏主动性、精力、运动、情绪和认知问题等精神病阴性症状的治疗效果较差。此外，这些药物可能会产生严重的不良反应，尤其是锥体外系症状。非典型抗精神病药物包括阿立哌唑、依匹哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平和利培酮等，可阻断D2受体外和血清素受体5-HT2A，能更好地治疗精神病阴性症状，通常会降低椎体外系反应的风险，还可用于治疗双相情感障碍以及作为重度抑郁障碍的附加疗法。然后，非典型抗精神病药物会引起包括代谢综合征在内的一系列不良反应。因此，抗精神病药物的临床使用中要求对患者进行密切监测。
基因型与表型的转换预测
对于CYP2D6，在人群中表观功能分为：正常代谢型（NM）、超快代谢型（UM）、中间代谢型（IM）、慢代谢型（PM）。
对于CYP3A4，根据CYP3A4基因型DPWG将患者分为三种预测表型：正常代谢型（NM）、中间代谢型（IM）和慢代谢型（PM）。
对于CYP1A2，DPWG以CYP1A2*1F/*1F基因型作为参考基因型，将患者分成六个其他基因型组或基于基因型的预测表型：*1A/*1F、正常代谢型（NM）、*1C杂合子、*1C/*1C、中间代谢型（IM）和慢代谢型（PM）。
表1列出了CYP2D6、CYP3A4和CYP1A2基因型与表型之间的转换关系。
表1 CYP2D6、CYP3A4和CYP1A2向预测表型或基因型组的转换
注：a基因型的基因剂量或基因活性分数通过等位基因的基因剂量相加确定。
基因检测指导抗精神病药物的
个体化治疗
大多数抗精神病药物通过CYP2D6、CYP3A4和CYP1A2进行代谢。代谢途径概述如下：
· 阿立哌唑：经CYP2D6转化为活性代谢物脱氢阿立哌唑；
· 利培酮：经CYP2D6转化为活性代谢物9-羟基利培酮；
· 依匹哌唑、匹莫齐特、珠氯噻醇：经CYP2D6转化为无活性代谢物；
· 氟哌啶醇：主要通过葡萄糖醛酸化作用代谢，少量通过CYP2D6、CYP3A4和羰基还原代谢；
· 氟哌噻吨：参与氟哌噻吨代谢的酶尚不清楚，但认为CYP2D6起着重要作用；
· 奎硫平：经CYP3A4转化为无活性代谢物奎硫平亚砜和N-去烷基奎硫平（主要是抗抑郁作用）；
· 氯氮平：CYP1A2代谢为与临床无关的活性代谢物N-去甲基氯氨平，其他CYP酶（包经CYP2D6）的代谢作用较小；
· 奥氮平：主要通过UGT和CYP1A2代谢，CYP2D6和CYP3A4的影响作用较小。
基于上述药物代谢概述，发现导致CYP2D6活性改变的基因变异可能影响阿立哌唑、利培酮、依匹哌唑、匹莫齐特、珠氯噻醇、氟哌啶醇和氟哌噻吨的作用剂量，从而影响不良反应的发生和/或治疗效果，而对氯氮平、奥氮平和奎硫平的影响较小或没有影响。导致CYP3A4活性改变的基因变异可能影响奎硫平的作用剂量，而导致CYP1A2活性改变的基因变异可能会影响氯氮平和奥氮平的作用剂量。
DPWG对已知具有CYP2D6或CYP3A4变异表型的患者的抗精神病药物治疗的优化建议进行了总结（见表2）。而对未提及的CYP2D6或CYP3A4表型不需要进行治疗调整，因为临床效果较小或不存在。
表2 基于CYP2D6和CYP3A4表型的抗精神病药物治疗建议总结
注：IM中间代谢型，PM慢代谢型，UM超快代谢型。
a在药物治疗建议中，常规剂量被定义为同一患者在没有基因变异的情况下的用药剂量。
b无药物治疗建议：对于表型-药物组合不需要或有益于调整治疗方案。以下基因-药物组合的所有基因型组/表型也无需调整治疗方案：CYP2D6-氯氮平，CYP2D6-氟哌噻吨，CYP2D6-奥氮平，CYP2D6-喹硫平，CYP1A2-氯氮平和CYP1A2-奥氮平。
结论
DPWG指出，在抗精神病药物治疗前进行基因分型，可根据阿立哌唑、依匹哌唑、氟哌啶醇、匹莫齐特、利培酮和珠氯噻醇与CYP2D6的相互作用以及喹硫平与CYP3A4的相互作用等，进行个体化用药方案的调整。
安智因精神神经系统个体化用药基因检测项目介绍
安智因推出了基于MassARRAY核酸质谱分析系统的精神神经系统个体化用药基因检测项目，检测内容如下：
检测内容：
适用人群：
1. 需要服用药物说明书及临床药理学指南明确要求或强烈推荐进行基因检测的相关药物的人群。
2. 需要长期接受精神类药物治疗的患者。
3. 药物疗效不佳、反复发作、难治性精神疾病患者。
4. 使用药物易发生不良反应的精神疾病患者。
临床意义：
1. 评估个人的药物疗效和不良反应，选择适合的药物和剂量，提高治疗疗效和避免药物不良反应；
2. 提供精准用药方案，减少药物治疗的无效支出、降低治疗总费用。
Hulshof EC, Deenen MJ, Nijenhuis M, et al. Dutch pharmacogenetics working group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between UGT1A1 and irinotecan[J]. Eur J Hum Genet, 2023, 31(9):982-987.
