《2017年中国卒中防治报告》显示,我国40岁以上人群现患和曾患脑卒中人数为1242万,脑卒中患者年轻化趋势明显,愈后存活人群中70%留有不同程度的残疾,给家庭、社会造成了严重的经济负担。而高胆固醇血症引发的动脉粥样硬化正是缺血性卒中的重要发病机制。特别是家族性高胆固醇血症(FH)患者,其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平高于常人数倍且现有治疗方式较为局限，大多数患者无法有效控制LDL-C水平以避免心血管事件。
他汀类药物的问世使心血管疾病的发病率和死亡率降低30%，然而，对于那些对他汀类药物治疗不耐受、尽管接受了最大剂量的他汀类药物治疗却出现心血管疾病或患有严重高胆固醇血症的患者来说，选择是有限的。2018年中国首个PCSK9抑制剂---Evolocumab的上市，为有效控制LDL-C水平以避免心血管事件起到了积极的推动作用。
— What? —
什么是PCSK9？
中国首个PCSK9抑制剂---Evolocumab
PCSK9(Proprotein convertase subtilisin / kexin type 9）基因,其cDNA长度为3617bp,编码692个氨基酸残基组成的PCSK9蛋白。PCSK9基因的功能获得性突变可导致常染色体显性遗传的家族性高胆固醇血症,使得LDL受体水平下降,从而导致LDL-C水平的升高[6]。
正常人体中，低密度脂蛋白受体（LDL-R）与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）结合后形成复合物，并由网格细胞胞吞入肝细胞内，然后LDL-R与LDL-C解离重新回到肝细胞表面。PCSK9能与LDL-C竞争性地结合LDL-R，PCSK9的催化结构域能与LDL-R的表皮生长因子A（epidermal growth factor A，EGF-A）相互作用形成复合物，PCSK9／LDL-R复合物进入肝细胞到达溶酶体降解LDL-R，防止LDL-R再循环到肝细胞膜表面[3]。从而使肝细胞表面的LDL-R下调，血浆LDL-C水平升高。因此，抑制PCSK9的活性可以使血液中的LDL-C水平降低（图 1）。
图 1. PCSK9在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）代谢中的作用机制
目前PCSK9抑制剂中最为成熟的是单克隆抗体类药物，依洛尤单抗（Evolocumab）能够结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与低密度脂蛋白受体LDLR的结合，从而阻止PCSK9介导的低密度脂蛋白受体降解。阿姆斯特丹学术医疗中心Kees Hovingh教授指出，从药代动力学和药效学来看，使用Evolocumab 140 mg q2w（2周一次）能够持续抑制PCSK9，从而有效、稳定地降低LDL-C。在实际临床应用中，无论是280 mg qm（每月一次）或420 mg qm，Evolocumab都能够保持其稳定、持续的疗效。
多项研究证实Evolocumab长期降脂安全有效
PCSK9抑制剂目前是血脂领域的关注热点，具有重要的临床应用前景。多项临床试验结果表明，对于极高危早发动脉粥样硬化病(ASCVD)患者，PCSK9抑制剂能够通过显著降低LDL-C水平从而降低心血管终点事件的发生率，并具有良好的安全性。例如，FOURIER研究[5]纳入近28000例ASCVD极高危患者，在优化他汀治疗基础上加用Evolocumab治疗使LDL-C水平由92 mg/dl降至 30 mg/dl，降幅达59%；与安慰剂相比，主要终点事件显著降低了15%。另有研究显示，PCSK9抑制剂除了能够降低LDL-C水平外，它在降低脂蛋白（a）(Lp（a）)水平方面也有显著效果。一项纳入271例患者的前瞻性研究[7]通过PCSK9抑制剂治疗12个月后LDL-C和Lp（a）水平分别下降60%和23%，与对照临床试验报告的结果一致。值得注意的是，LDL-C的降幅在6周时达到最高，而Lp（a）的降幅在6周时为12%，在12个月时达到最高（25%）。另一项纳入了27项随机对照临床研究的荟萃分析[2]显示，PCSK9抑制剂可以显著降低Lp（a）水平。
总结
家族性高胆固醇血症（FH）是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，FH患者的发病呈家族聚集性，主要临床表现为血LDL-C水平明显增高和早发动脉粥样硬化病（ASCVD）。采用荷兰临床脂质网络（DLCN）标准，中国人群FH患病率为0.28%，在冠心病患者中采用基因诊断确诊的FH检出率为3.5%，而单纯采用DLCN标准，早发心肌梗死患者中FH患病率为7.1%。2018年2月，《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》发布，提出LDL-C水平和早发ASCVD是FH重要的临床诊断依据[1]。《2018 AHA/ACC胆固醇临床实践指南》指出[4]，如果患者具有多重心血管疾病风险因素，使用最大耐受剂量他汀后LDL-C仍≥100 mg/dl，需要启用非他汀类药物；高危动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，如果经高强度他汀治疗后，LDL-C仍≥70 mg/dl，建议加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布以及新型PCSK9抑制剂。研究证实，高LDL-C引起的动脉粥样硬化是早发ASCVD的根本原因。因此，PCSK9抑制剂Evolocumab为我国广大心血管疾病患者带来新的治疗选择，掀开了降脂治疗的新篇章。
小贴士
2019年1月16日，国家药监局药品审评中心（CDE）网站更新了拟优先审评品种公示，由安进公司研发的依洛尤单抗注射液（evolocumab）拟被纳入优先审评程序（受理号：JXSS1800028）。依洛尤单抗已于2018年7月获得中国国家药监局的批准（商品名为瑞百安），成为在中国获批用于治疗成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）的首个PCSK9抑制剂。此次该药再次被纳入优先审评，有望加速在中国获批的适应症，极有可能是用于已有动脉粥样硬化性心血管疾病（心肌梗死、脑卒中或外周动脉疾病）的成人患者。
参考文献
[1] 《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》. 2018.
[2] Cao YX, et al. A Meta-Analysis of the Effect of PCSK9-Monoclonal Antibodies on Circulating Lipoprotein (a) Levels. Am J Cardiovasc Drugs. 2018 Sep 19.
[3] Chaudhary R, et al. PCSK9 inhibitors: A new era of lipid lowering therapy. World J Cardiol. 2017 Feb 26;9(2):76-91.
[4]GrundySM,etal.2018AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. 2018 Cholesterol Clinical PracticeGuidelines.
[5]Marc S. Sabatine,et al.Evocumab and Clinical Outcones in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.
[6] Mullard A. Nine paths to PCSK9 inhibition. Nat Rev Drug Discov. 2017 Apr 28;16(5):299-301.
[7] Tina M. Kaufman, et al. Application of PCSK9 Inhibitors in Practice Part 2: The Patient Experience. Circulation Research January 4, 2019.
