最近，《Science》杂志上发表了一篇题为《Pathogenic variants damage cell composition and single cell transcription in cardiomyopathies》的文章，研究人员采用单细胞核转录组测序（snRNAseq）对健康人和心力衰竭患者的心室组织进行分析，阐明了扩张型心肌病（DCM）和致心律失常性心肌病（ACM）的细胞类型和状态、分子信号和细胞间通信的特征，同时表明导致心力衰竭的细胞和分子结构在不同基因型之间既有相同又有不同，为未来研究和疾病干预提供了候选治疗靶点，对改进和个性化治疗心肌病和心力衰竭具有重要意义。

心力衰竭是一种发生率非常高的疾病，全世界约有2300万人受其影响。心力衰竭可以出现在各种各样的心血管疾病中，初始病因并不能指导心力衰竭治疗，通常需要机械干预和心脏移植。最近研究人员应用snRNAseq转录分析来说明健康人的细胞分子组成的特征，为评估与疾病相关的变化提供了新标准。此外，还发现了引起DCM和ACM的致病变异与心力衰竭的高发生率相关，为评估基因型是否影响心力衰竭途径提供直接依据。

目前仍然缺乏与心力衰竭疾病相关的共有和不同分子及途经的识别系统，只有明确分子致病机理，才能为临床开发出有效的治疗方法。因此研究人员对18名健康人和61例心力衰竭患者的心室组织进行了snRNAseq，对DCM基因（LMNA，RBM20和TTN）的致病变异、ACM基因（PKP2）的致病变异和无致病变异的多个样本进行重点分析，描述了基因型分层和常见心力衰竭反应的特征（图1）。

图1：单细胞核水平心力衰竭的基因型分层分析

·在左、右病变心室和健康心室分离的881081个细胞核中，确定了10种主要的细胞类型和71种不同的转录状态；DCM和ACM组织显示心肌细胞明显减少，内皮细胞和免疫细胞增加。在病变的心脏中，纤维化范围扩大，但成纤维细胞并没有增加，而转录状态却发生了改变，这表明细胞外基质的重构被激活；通过单分子荧光原位杂交验证，基因型分层分析仅在携带致病变异的心脏之间发现了多个共有的转录变化，在DCM、ACM基因型的个体和亚群中具有独特性。

·通过对所有细胞受体和配体的表达分析，观察到细胞间信号和通信的变化，如LMNA心脏中内皮素信号传导的增加、PKP2心脏中的肿瘤坏死因子的增加等。同时在DCM相关性研究中也鉴定出表达共同多态性基因的特定心脏细胞谱系。

·基于基因型丰富的转录本和细胞状态，研究人员开发出一种用于基因型多项分类的Graph Attention Network（GAT网络）。该网络可以高度预测心脏样本的基因型，从而更加印证了结论——基因型可以激活特定的心力衰竭途径。

研究人员采用人类心室样本的snRNAseq阐明了DCM和ACM的细胞类型和状态、分子信号和细胞间通信的特征，表明导致心力衰竭的细胞和分子结构在不同基因型之间既有相同又有不同，为未来的研究和疾病干预提供了候选治疗靶点，对改进和个性化治疗心肌病和心力衰竭具有重要意义。