近期，北京安贞医院的王绿娅教授、杨娅教授等在《Journal of Clinical Lipidology》上发表了题为“Homozygous familial hypercholesterolemia in China: Genetic and clinical characteristics from a real-world, multi-center, cohort study”的文章，该文章为确定中国大陆纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的表型和遗传特征，研究人员对2003年至2019年间来自中国大陆十家临床医院的108名疑似HoFH患者的数据进行研究，结果显示HoFH具有毁灭性后果，患者通常只有在暴露于严重升高的LDL-C多年后才能被诊断，故系统筛查和早期强化治疗对于这些患有HoFH的年轻人至关重要。

家族性高胆固醇血症（FH，OMIM#143890）是一种常染色体显性遗传病，其特征是血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高、黄色瘤和早发冠心病（CAD）。全球杂合子FH的患病率约为1:250，而纯合子FH具有非常严重的心血管表型，未经治疗的HoFH患者通常在20岁之前死亡。重要的是，关于这种疾病的认识和实践存在地域差异。由于中国人口众多，估计有5000名HoFH患者可能没有得到诊断，为了更好地了解中国HoFH的遗传和临床特征，以及评估当代医疗管理，研究人员建立了这项多中心队列研究。

研究人员收集了2003年至2019年间来自中国大陆十家临床医院的疑似HoFH患者的数据。所有患者均获得临床数据和DNA检测。采用Kaplan-Meier法绘制存活曲线，并用对数秩检验对各组进行比较。最终，共有108名疑似HoFH的无血缘关系的患者（平均年龄14.9岁）被纳入研究。

入组患者大多数（64.8%）为复合杂合子（n=70），23例（21.3%）为HoFH患者。与复合HoFH患者相比，HoFH患者表现出更高的LDL-C水平（16.8±3.6 mmol/L vs. 15.0±3.1 mmol/L，P=0.022）。在随访期间，只有21.2%的患者LDL-C降低超过50%。降脂治疗（LLT）前LDL-C平均水平为15.5±3.3mmol/L（599.4±127.6mg/dl），而降脂治疗后LDL-C平均水平降至10.4±3.7 mmol/L（402.2±143.1mg/dl）（图1）。

图1. 降脂治疗（LLT）前后患者的低密度脂蛋白胆固醇水平

Kaplan-Meier分析表明，与其他基因型HoFH患者相比，HoFH患者的生存率显著降低（13年生存率分别为20.3 vs. 76.7%，P=0.016）（图2）。此外，与其他FH患者相比，HoFH患者的全因死亡风险增加2.8倍（P=0.022），心血管死亡风险增加3.0倍（P=0.023）。

图2. HoFH患者和其他基因型FH患者之间生存率比较的Kaplan-Meier图

总之，这是目前国内规模最大的HoFH队列研究。该研究表明，HoFH对患者具有毁灭性的后果，患者通常只有在暴露于严重升高的LDL-C多年后才能被诊断，即使在诊断和治疗开始后，LDL-C水平仍然显著升高。更早的认识、更积极的降脂药物治疗和不考虑LDL受体功能的新疗法对优化HoFH患者的治疗至关重要。幸运的是，筛查项目与专科诊所相结合等举措有可能显著提高中国FH的诊断率，并使早期治疗得以启动。此外，此次的结果表明可能存在多基因效应或其他未发现的致病基因。未来的研究应该集中在这些患者身上，以找到FH疾病的可能原因。

北京安贞医院的王绿娅教授、杨娅教授等与中国心血管健康联盟及北京安智因生物技术有限公司共同发布中国“FH万人筛查行动计划。该计划拟通过与全国具有FH患者诊疗和管理经验的医院合作，收集疑似和确诊FH病例进行基因检测和临床分析。通过整合FH患者的临床信息、病程演变记录和临床随访信息，以及FH基因检测数据，建立中国FH基因型-表型数据库。在此基础上，建立FH基因诊断、危险分层、预后评估和靶向治疗指导体系，开发FH基因检测自动化数据分析和报告系统。同时，在多中心合作基础上，建立“家族性高胆固醇血症精准诊疗合作示范基地”，进一步推进FH基因筛查的示范应用与临床转化。