近日，在《Journal of the American College of Cardiology》上刊登了一篇名为“Clinical Utility of a Phenotype Enhanced MYH7-Specific Variant Classification Framework in Hypertrophic Cardiomyopathy Genetic Testing”的文章，其主要目的是：a）评估新的MYH7-ACMG指南的性能，b）确定增加表型增强标准（PE-MYH7-ACMG）是否可以进一步减少临床意义未明变异（VUS）的数量。

ACMG：美国医学遗传学和基因组学学会；AMP：美国分子病理学会；HGPS：肥厚型心肌病基因型预测评分系统；HCM：肥厚型心肌病；B：良性；LB：可能良性；LP：可能致病；P：致病；MLVWT：最大左心室壁厚度；MYBPC3：肌球蛋白结合蛋白C；MYH7：β心肌肌球蛋白重链7；MYH7-ACMG：MYH7-特异性ACMG指南；PE：表型增强；PE-MYH7-ACMG：表型增强型MYH7特异性ACMG指南；SCD：心脏性猝死；VUS：临床意义未明；WES：全外显子组测序；

回顾性分析1053例不相关的HCM患者，这些患者均携带罕见的MYH7基因上的变异（最小等位基因频率<0.00025）。使用通用的ACMG和MYH7-ACMG指南对变异进行判定。我们先前发表的HCM基因型预测评分（HGPS）为表型强度提供一个临床验证的客观衡量。HGPS被纳入MYH7-特异性分类框架（详见表1），新的良性支持（HGPS：-1-0）、致病支持（HGPS：1-3）或致病中等（HGPS：4-5）。然后用这种表型增强的MYH7特异性分类框架（PE-MYH7-ACMG）重新判定变异。

表1：HCM基因型预测评分（HGPS）

表2：提议表型增强的ACMG标准（PE-MYH7-ACMG）

总的来说，121名患者(11.5%；平均年龄(36.0±18.6岁)携带70个独特的MYH7基因上的变异。尽管MYH7-ACMG指南将10个VUS提升到致病/可能致病，但在通用ACMG指南和MYH7-ACMG指南中，VUS数量未见统计学差异[49/70 (70%)vs 39/70 (56%);P= NS)。然而，将HGPS标准纳入到MYH7-ACMG指南中，显著降低了VUS数量[49/70 (70%)vs 26/70 (37%);P=0.0001]，另外12个VUS提升为致病/可能致病，1个VUS降级为可能良性。

在这项验证性试验中，仅使用MYH7-ACMG指南未能显著降低VUS的数量。然而，增加HGPS标准的使用，VUS数量显著降低。这表明正确的变异判断必须包括对变异阳性受试者肌节性HCM临床表型的准确性的评估。

参考文献

Mattivi C, Bos M, Giudicessi J, et al. CLINICAL UTILITY OF A PHENOTYPE ENHANCED MYH7-SPECIFIC VARIANT CLASSIFICATION FRAMEWORK IN HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY GENETIC TESTING. Journal of the American College of Cardiology, 2019, 73(9).