时隔四年，美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）再次发布临床外显子组和基因组测序（ES/GS）次要发现报告的政策声明。本次更新给出了ACMG SF v3.0列表、其使用ACMG SF政策声明中描述的政策进行开发以及支持或者反对纳入考虑过的基因的理由。
下文将仅介绍指南中与心血管表型相关的基因。
ACMG SF v3.0列表建议
ACMG次要发现维持工作小组（SFWG）的总体目标是建议在ES/GS进行时，尽可能减少患者和临床实验室的过度负担，同时最大限度地降低发病率和死亡率。
SF v3.0列表中共有73个基因。其中，与常染色体显性表型相关的基因上的变异被报告应分类为致病或可能致病。具有常染色体隐性遗传表型的基因需要两个致病/可能致病（P/LP）变异（或存在明显的纯合变异）才能达到报告的要求，即使在尚未确定的情况下，因为后续的家族级联筛查通常可以解决或确认纯合性。最后，应报告与X连锁表型相关的基因上的P/LP变异，这些表型明确为半合子（hemi）、杂合子（het）、复合杂合子或纯合子，因为杂合子女性可能以合理的概率发生相反的医学事件，并且可以治疗或改善疾病。在任何基因中都不应报告临床意义未明的变异。
v2.0和v3.0列表之间没有删除任何基因。v3.0列表中新增基因列表如表1所示。同时列出了考虑包含但最终被排除在v3.0列表之外的基因列表。一些基因已被列入“观察清单”，以审查未来版本的SF列表，特别是那些缺乏足够数据说明其外显率的基因。
表1. 次要发现（SF）列表中的gene-phenotype pairs
心血管表型相关的基因
心血管基因从一开始就被列入SF列表，这是因为心脏性猝死（SCD）和心力衰竭（HF）的发病率和死亡率较高，而这两种疾病都可以通过成熟的干预措施来治疗或预防。
导致晕厥和SCD的原发性心律失常通常出现在离子通道病所包含的基因中。在风险确定的情况下，使用抗心律失常药物或植入式心律转复除颤器（ICDs）可以大大降低SCD的风险和发病率。心肌病，归类为心肌性疾病，也可以引起致命的心律失常。同时也会导致心力衰竭，而心力衰竭本身就是一种致命的病征，但非常容易治疗。考虑到这些，SFWG审查了心血管基因提名的证据，特别侧重于潜在SF的医疗可操作性、给定基因的外显率和表现度，以及还会考虑到可能会给提供者和临床实验室带来的潜在负担。
建议添加到SF v3.0列表中。
FLNC基因中的致病/可能致病（P/LP）变异明显会导致个体患扩张型心肌病和致心律失常性心肌病的风险增加，这些通常首先表现为心脏性猝死。SFWG投票通过基于该基因的高外显率、如果不治疗其表型的严重性以及基于该基因（作为一个SF）中返回的P/LP变异进行干预之后产生的潜在的极大益处。
TTN基因是人类基因组中最大的单基因，长期以来一直认为与扩张型心肌病相关，并且基于TTN基因中P/LP变异的临床干预可以为患者及其家属带来极大的益处。然而，由于该基因太长且具有高变异度，这就使得对其外显率的评估不是那么容易，同时TTN基因变异的解读成为临床实验室和临床医生的挑战。出于这些原因的考虑，TTN基因虽然之前被SFWG考虑过，但最终并未被纳入。然而，自从上一次指南的迭代以来，来自大群体队列的外显率和表达度的新数据使得SFWG有必要重新考虑该基因。这些新证据表明，携带TTN基因截短变异（TTNtv）的个体患心肌病的风险会大大地增加，尤其是对于那些TTNtv处于高度表达外显子中的个体来说风险更大。此外，TTNtv变异的频率远低于TTN基因中的错义变异（TTNtv占总人群的0.5-1%），因此TTNtv变异的鉴定和报告被认为是有必要的，并且评估其基因对临床实验室的负担有限。因此，SFWG投票通过将TTN基因包含在最新的列表中，并且只有TTN截短变异才会被作为SF返回。
CASQ2基因中的致病变异与常染色体隐性遗传的儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）相关，该病通常出现在儿童或青少年时期。与其他形式的CPVT一样，其临床表现以运动中猝死为先兆。在其他方面，患者静息期无症状，心脏成像显示心脏结构正常。运动平板试验引起典型的多形性室性心律失常特征的CPVT。其治疗是非常有效的，无论是以抗心律失常药物治疗的形式，或在某些情况下植入ICD。但是这种情况在未被发现时对患者通常是致命的，因此，SFWG投票通过将CASQ2基因的P/LP变异（检测出位于反式位置，或者存在明显的纯合变异）纳入SF列表。
TRDN基因与常染色体隐性遗传的CPVT或非典型长QT综合征相关，这取决于静息心电图的表现。常见的临床表现是发病年龄早（<10岁）的运动性心脏性猝死。在某些情况下，骨骼肌病的证据与心脏表现异常并存。早期发现这种情况可以进行适当的干预，如抗心律失常治疗或植入ICD。考虑到该疾病的早发性以及致死性，SFWG投票通过将TRDN基因（检测出两个P/LP变异位于反式位置，或者存在明显的纯合变异）纳入SF列表。
不建议添加到SF v3.0列表中。
与许多其他SF基因一样，大多数心血管基因缺乏基于人群的外显率估计，特别是那些来自未确定心血管表型的群体队列的基因。随着这类证据的不断积累，认识到一些未被纳入的额外“观察名单”基因可能符合纳入标准。这包括与扩张型心肌病相关的基因（如BAG3、DES、RBM20、TNNC1），这些基因有证据显示与已经包含在列表中的其他心肌病基因具有类似或更高的发病率和死亡率风险。此外，CALM1、CALM2和CALM3这三个独立的基因编码相同的蛋白，已经积累了大量的证据来支持它们是新生儿期或幼儿期出现非典型长QT综合征的原因，有时与发育迟缓和癫痫有关。由于这种情况通常不会漏诊，而且这三个基因的变异在成人疾病表现中的作用尚不清楚，因此这些基因不建议添加到SF列表中。
结论
随着SF政策声明的发表，已经分离了该更新的次要发现基因列表，其描述了基因如何被选择加入或从次要发现列表中删除的原因。考虑到临床ES/GS的广泛应用，ACMG SFWG和BOD已经同意推荐基因的列表应该每年更新一次。在此重申，SF结果的使用不应取代基于适应症的诊断性临床基因检测。
展望未来，基因列表的更新将以每年为目标进行，并将在每年几乎相同的时间发布，以便所有利益相关者更新实验室和报告流程。
参考文献
Miller DT, Lee K, Chung WK, et al. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021 May 20.
关于心血管疾病及相关基因检测的更多介绍，详见：
《FLNC截短变异携带者左心室收缩功能障碍与频发室性心律失常及终末期心力衰竭的关联分析》
