家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性遗传疾病，由低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）分解代谢过程中的关键基因（如LDLR、APOB、PCSK9）之一发生突变所引起。根据突变基因，FH主要可分为杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。FH患者的主要临床表现为LDL-C水平明显升高，胆固醇在皮肤、眼睛和肌腱等多处沉积而形成的黄色瘤和脂性角膜弓，以及早发冠心病（即冠状动脉粥样硬化性心脏病）。
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有效的降脂疗法对于预防动脉粥样硬化和心血管疾病至关重要。目前，临床上针对FH的治疗手段包括健康生活、药物、脂蛋白血浆清除、肝移植和其他手术治疗方式。在大多数情况下，可以通过改变生活方式和使用他汀类药物治疗来解决血脂水平升高的问题。但是，据统计有三分之一到一半的患者在治疗的第一年内完全停止他汀类药物治疗，这种依从性的下降会影响心血管事件的发生率。
基因编辑是一个日益受到关注的领域。基因编辑可以永久改变内源性基因表达，并有可能彻底改变疾病治疗。最近发表在《ATHEROSCLEROSIS》杂志上的一篇综述“Gene editing for dyslipidemias: New tools to ‘cut’ lipids”，概述了这项技术，并更新了血脂异常治疗的最新进展。研究指出，基因编辑不仅可用于治疗FH等罕见脂质代谢疾病，还可用于治疗难治性或高风险的患者。
图1 治疗血脂异常的基因编辑策略
注：ANGPTL3，血管素生成样蛋白3；APOC2，载脂蛋白C2；APOC3，载脂蛋白C3；CAS，CRISPR相关；HDR，同源重组修复；HoFH，纯合子家族性高胆固醇血症；indel，插入或缺失；LCAT，卵磷脂胆固醇酰基转移酶；LDLR，低密度脂蛋白受体；LNP，脂质纳米粒；LPA，载脂蛋白（a）；MTTP，微粒体甘油三酯转移蛋白；NHEJ，非同源末端链接；PCSK9，枯草杆菌/可信原蛋白转换酶9。
脂质纳米粒（lipid nanoparticles，LNPs）或病毒载体可用于传递核酸酶、修饰的Cas9或死亡的Cas9融合蛋白。依赖于DNA双链断裂的技术可通过非同源末端链接（NHEJ）引入破坏基因功能的插入或缺失（indels）片段来进行修复，也可通过同源重组修复（HDR），使用DNA模板来恢复基因功能。更新的技术依赖于DNA单链断裂来改变单个核苷酸（单碱基编辑）或引入靶向插入缺失或碱基的转换（先导编辑，prime editing）。融合蛋白可以在不破坏DNA链的情况下进行表观基因组修饰。基因敲除策略已被用于降低PCSK9、ANGPTL3、APOC3和LPA基因的表达，以达到降脂的目的。对于LDLR基因的修复也被探索用于治疗性降脂。这些方法正在被开发应用于HoFH和其他罕见的单基因疾病。未来，基因编辑方法可能会扩展到治疗难治性血脂异常和普通血脂异常的高风险患者中。
表1 治疗血脂异常的基因编辑方法综述
注：AAV，腺相关病毒；APOB，载脂蛋白B；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；SaCas9，金黄色葡萄球菌Cas9；SpCas9，化脓性链球菌Cas9；TG，甘油三酯。
目前，针对杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的单碱基编辑疗法VERVE-101的临床试验正式启动并完成首位患者给药，这是首个进入临床开发阶段的体内单碱基编辑疗法。该疗法在动物试验中效果显著，若能在人体试验中重现，则将为患者带来一次性治愈的希望。
基因编辑有望彻底改变血脂异常疾病的治疗与管理。然而，由于这些治疗会导致患者基因的永久变化，因此，确定人体体内基因编辑的短期、中期和长期安全性是十分必要的。同时，基因编辑的持续发展还需要以伦理为指导，明确体细胞基因编辑的界限。
参考文献
[1] 国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室等. 罕见病诊疗指南（2019年版）.
[2] Stankov S, Cuchel M. Gene editing for dyslipidemias: New tools to "cut" lipids. Atherosclerosis. 2023 Mar;368:14-24.
往期回顾
《心肌病和心律失常患者能否继续运动和锻炼？基因检测辅助未来建议》
