近日，在《Circulation: Genomic and Precision Medicine》发表了一篇题为“Genetic Basis of Left Ventricular Noncompaction”的文章，研究人员试图对所有报道与LVNC相关基因的基因-疾病关系进行分级，并确定可能涉及的分子途径。最终，发现3条遗传途径（通过BMP受体分化心肌细胞、促进脊椎动物心脏发生的因子和Notch信号）是LVNC独有的，与扩张型心肌病和肥厚型心肌病中确定的途径不重叠。

左心室致密化不全（LVNC）是一种罕见的心肌病，也是第三常见的儿童心肌病，仅次于扩张型心肌病（DCM）和肥厚型心肌病（HCM）。在儿童和成人人群中，LVNC具有广泛的形态学谱，可单独出现或与DCM、HCM、早发心律失常或先天性心脏缺陷相关。因此，LVNC是一种临床异质性疾病，患者可能无症状，也可能出现严重的心功能不全或心脏性猝死。

在系统的PubMed回顾之后，基于临床基因组资源（ClinGen）创建的所有已发表的遗传学和实验数据，使用经验证的半定量系统对所有LVNC基因进行分级。遗传途径分析确定了与LVNC相关的分子过程和通路。

LVNC基因-疾病关系的分级

在189个LVNC分级的基因中，11个（6%）被归类为明确，21个（11%）被归类为中等，140个（74%）被归类为有限，而17个（9%）被归类为无证据（表1）。

表1. LVNC相关基因被归类为中等或明确的基因

注：*肌节功能包括兴奋-收缩偶联。

在32个明确和中等基因中（图1），最常见的基因功能是肌节功能（n=11；34%）、转录/翻译调节因子（n=6；19%）、线粒体功能（n=3；9%）和细胞骨架蛋白（n=3；9%）。此外，18个（56%）基因与非心脏综合征的表现有关。

图1. 饼图A是明确基因的各种功能，饼图B是中等基因的各种功能

LVNC、DCM和HCM基因列表和IPA典型通路分析

对于LVNC，共有172个基因达到了有限或更高分类的阈值，并被纳入IPA分析。对于HCM和DCM，ClinVar于2020年9月13日查询了具有致病性分类的单个基因变异，分别获得138个基因和98个基因用于IPA分析。最终，共有24个基因在所有3种心肌病之间共享（图2）。

图2. 与LVNC、DCM和HCM相关的基因数

注：Venn图显示LVNC、DCM和HCM之间重叠的基因数。

IPA的典型通路分析共得出81条LVNC通路、212条HCM通路和59条DCM通路，其中LVNC（表2）的前15条通路总结如下。

 表2. 等级有限或更高的LVNC基因的前15个IPA典型通路

最终，发现3条遗传途径（通过BMP受体分化心肌细胞、促进脊椎动物心脏发生的因子和Notch信号）是LVNC独有的，与扩张型心肌病和肥厚型心肌病中确定的途径不重叠。

LVNC是一种罕见的、了解甚少的心肌病，影响儿童和成人人群。与扩张型心肌病或肥厚型心肌病不同，LVNC似乎起源于异常的发育过程。虽然LVNC的诊断传统上是通过超声心动图或心脏MRI进行的，但据估计，20%-30%的LVNC病例具有潜在的致病性变异，因而，基因检测在该疾病的诊断和治疗中发挥着越来越重要的作用。