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MPD/MPN患者的分子特征与克隆结构

发布时间：2021-01-14 19:00:00来源：

骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（myelodysplastic/myeloproliferativeneoplasms，MDS/MPN）是一种罕见的克隆性造血系统恶性肿瘤，同时具有骨髓增生异常综合征（myelodysplastic，MDS）和骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）的特征。根据2017年WHO分级，MDS/MPN包括慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）、不典型慢性髓系白血病（atypical chronic myeloid leukemia，aCML）、MDS-MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多（MDS/MPN with ringsideroblasts and thrombocytosis，MDS/MPN-RS-T）和未分类MDS/MPN（MDS/MPN unclassifiable，MDS/MPN-U）。90%以上的MDS/MPN患者存在髓系基因相关体细胞突变，但是目前尚未将这些基因突变作为MDS/MPN的诊断标准。然而，Palomo L等近期的一项研究对367名MDS/MPN患者进行全基因组测序，建立了基因型与表型的关联，为MDS/MPN的分子分型和临床管理提供了新的见解。

一、MDS/MPN患者的染色体异常和基因突变

对367名MDS/MPN患者进行分析，发现29%的患者存在异常的染色体核型，其中最常见的是+8（12%），-7/del（7q）（5%）和-Y（3%）。且4%的患者存在复杂核型（即存在3种及以上的染色体异常）。相对MDS/MPN-RS-T（10%）和CMML（17%）而言，aCML（42%）和MDS/MPN-U（47%）患者的染色体异常比例更高，基因组不稳定性更高。

3%以上的MDS/MPN患者存在重现性基因突变，这些突变均与髓系肿瘤相关，最常见的是ASXL1（51%）、TET2（45%）、SRSF2（35%）、SF3B1（24%）、JAK2（19%）、EZH2（17%）、RUNX1（17%）、SETBP1（15%）、NRAS（13%）、CBL（13%）和KRAS（10%）（图1A）。MDS/MPN亚型之间的基因频率分布不同（图1B），且存在不同的稀有突变。例如，aCML患者存在APC2基因突变，MDS/MPN-RS-T患者存在HEPHL1（6%）和PAFAH2（6%）基因突变，MDS/MPN-U患者存在ZBTB33（5%）基因突变。

图1 MDS/MPN重现性基因突变

二、MDS/MPN患者的DTA突变

在MDS/MPN患者中，与转录因子和信号通路基因相比，表观遗传调控因子和剪接因子的突变频率更高，是MDS/MPN的主要驱动事件（图1A）。SF3B1基因突变通常是初次打击事件（78/367，21%），且常是唯一的驱动事件（44/367，12%）。67%（246/367）患者的祖克隆中存在造血相关的基因突变（DTA突变：DNMT3A、TET2、ASXL1）。DNMT3A共显性突变具有特定的模式，而TET2和ASXL1共显性/二次打击事件具有更高的异质性。

三、MDS/MPN亚型的突变谱和克隆结构

MDS/MPN亚型之间的突变谱和克隆结构不同（图1B）。MDS/MPN-RS-T中常出现SF3B1或JAK2基因突变，aCML中常出现ASXL1或SETBP1基因突变，CMML中常出现TET2、SRSF2或KRAS基因突变，MDS/MPN-U中常出现TP53和U2AF1基因突变。

CMML中（图2），祖克隆TET2的突变频率较高（71%），且常出现TET2双等位基因突变（46%）和TET2-SRSF2联合基因突变（45%）。SRSF2（55%）和ASXL1（49%）通常是初级突变或TET2后的次级突变。RUNX1突变（25%）多为初始突变或次级突变，但TET2和SRSF2突变前从未出现过RUNX1突变。信号通路基因CBL、K/NRAS或JAK2基因突变通常是次级突变。

图2 CMML的克隆结构示意图

aCML中（图3），92%的患者存在ASXL1突变，且常作为初级突变（56/71，79%）。ASXL1的共显性基因包含SRSF2、TET2、EZH2、SETBP1和GATA2突变。SETBP1突变与aCML强相关，可作为ASXL1的共显性突变或次级突变。次级克隆基因包含CSF3R、EZH2和信号通路基因。

图3 aCML的克隆结构示意图

MDS/MPN-RS-T（图4）常见的突变有SF3B1（97%），JAK2（37%）和DTA突变（23%TET2、18% DNMT3A、11% ASXL1）。SF3B1通常是初级突变（94%）或DNMT3A后的次级突变（6%）。DNMT3A通常是初级突变，而TET2和ASXL1通常是初级或次级突变，但从未在SF3B1突变前出现。信号通路基因的次级突变包含JAK2（31%），SH2B3（4%）和MPL（4%）。未检出Ras/MAPK通路（K/NRAS、PTPN11、FLT3、NF1）突变。

图4 MDS/MPN-RS-T的克隆结构示意图

最后，与其他类型的MDS/MPN相比，MDS/MPN-U（n=106）患者的分子突变具有高度异质性，且TP53的突变频率更高（13/106，12%，P=0.0003）。

四、MDS/MPN患者的生存率

除aCML外，MDS/MPN其他亚型中的细胞遗传学异常与不良的总生存期相关，在MDS/MPN-RS-T中尤为突出。MDS/MPN亚型中（除aCML以外），ASXL1基因突变与预后不良相关。aCML中，SRSF2和SETBP1基因突变与预后良好相关，RUNX1、NRAS和CUX1突变与较低的总生存期相关。CMML中，ASXL1、RUNX1、STAG2和U2AF1基因突变与较低的总生存期相关。MDS/MPN-RS-T中，ASXL1和EZH2基因突变与预后不良相关。MDS/MPN-U中，STAG2与较低的总生存期相关。

小结

MDS/MPN存在髓系肿瘤中常见的基因突变。与髓系肿瘤相同，MDS/MPN患者通常先出现表皮相关因子（ASXL1、TET2、DNMT3A）和剪切因子（SF3B1和SRSF2）基因突变，随后出现信号转导通路基因（JAK2、N/KRAS、CBL、ETNK1）突变。MDS/MPN分为四种亚型，每种亚型之间的基因突变不同：CMML的TET2突变频率高，aCML的特征是ASXL1、EZH2和SETBP1基因突变，MDS/MPN-RS-T中SF3B1或JAK2基因突变常见，MDS/MPN-U中常见TP53和U2AF1基因突变。这些疾病之间的分子分型谱的差异，有助于MDS/MPN的诊断、预后评估和靶向用药指导。因此，建议对所有的MDS/MPN-U和难以诊断的MDS/MPN患者进行测序分析，指导临床诊疗。

参考文献

Palomo Laura, Meggendorfer Manja,Hutter Stephan et al. Molecular landscape and clonal architecture of adultmyelodysplastic/myeloproliferative neoplasms.[J] .Blood, 2020, 136: 1851-1862.