本文旨在介绍扩张型心肌病遗传基础的临床相关性、关键遗传学概念、哪些患者和家庭可能从基因检测中受益、如何解释遗传结果以及结果的临床应用。

疾病的遗传性变异可能来自大效应的个别罕见变异，也可能来自小效应的普通变异，或是这些极端情况之间的中间变异。变异可单独或联合作用，具有遗传成分的疾病可能具有多种结构，包括单基因、多基因、寡基因和多因素（图1）。扩张型心肌病具有遗传异质性，并不像孟德尔模型中那样完全归因于大效应的个体DNA变异，许多对疾病风险影响较小的变异也会导致可见表型的发生，遗传或环境修饰也越来越受到重视，因此，许多病例最好用更复杂的遗传因素来理解。

有60多个与扩张型心肌病相关的基因可能涵盖在基因检测panel中，并非所有基因位点都活跃在统计数据上。在一些候选基因的研究中并没有足够的对照人群，这些候选基因在更大的病例对照研究中未显示与疾病相关。随着对扩张型心肌病相关基因的评估继续进行，预计许多基因可能与扩张型心肌病无关联。与扩张型心肌病相关的基因包含多种生物学途径，包括肌节成分、细胞骨架、桥粒蛋白以及线粒体蛋白等（图2）。这比其他心肌病（如肥厚型心肌病）更具异质性，这说明DCM可能是多种过程共同作用导致的。除了基因座异质性外，还有明显的等位基因异质性，同一基因的不同变异会导致相似的表型，同一基因的不同变异也会产生不同的表型（例如，MYH7中具有不同分子效应的不同变异会导致肥厚型心肌病和扩张型心肌病）。

目前，对扩张型心肌病的患者进行基因检测被称为确认性或诊断性检测，检测结果可指导患者的疾病管理或用于指导家庭成员进行位点验证。预测性基因检测是对无症状患者进行的基因检测，以预测未来的疾病风险。然而，单一的单基因变异并不足以表明疾病的发展，在实践中，基因检测还是在检测出可以解释DCM患者临床表型的致病或可能致病变异的家系中最为有用。基因检测可识别不携带变异的家庭成员，对于携带变异但尚未有临床表型的亲属，预测值尚不明确。这些人有患病风险，仍需监测，鉴于目前对疾病外显率有限的了解，不可能精确量化显性疾病的病情发展。

在存在双重病理学的疾病中，如结节病，基因诊断可减少不必要的活检。在扩张型心肌病中，只有少数基因的致病性变异会改变治疗方法。最值得注意的是LMNA（层粘连蛋白），其变异与高传导性疾病、房性和室性心律失常以及心源性猝死率相关。这可能会降低一级预防方法可植入心律转复除颤器（ICD）的阈值，并鼓励加强心律监测。

在进行基因检测之前，向家庭成员提供适当的咨询非常重要，特别是关于外显率和表现度的咨询，这意味着，即使他们携带致病性变异，他们也可能永远不会出现该表型，或是表型的严重程度可能会有所不同。未受影响的携带者应接受有关早期扩张型心肌病症状和体征的咨询，心脏病学（ESC）指南或美国心脏协会指南规定每3-5年进行一次检查。

美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）建议在两种情况下对心肌病患者进行基因检测：（i）对确诊的受影响个体进行基因检测，在一个家系中，应为最明显受影响的家系成员（ii）对高危家系成员进行致病性和可能致病性变异的家系验证。

在非家族性扩张型心肌病中应大力考虑基因检测，因为10–25%可能具有致病性变异，在“获得性”扩张型心肌病（如接触酒精或怀孕）中应考虑基因检测，因为已证明这些条件与“非获得性”扩张型心肌病具有相似的遗传基础。相反，对于具有已证实的有遗传基础的患者，应考虑其他“后天”诱因，如自身免疫、酒精和化疗（图3）。