DCM是一种遗传性疾病，多为常染色体显性遗传，也存在X连锁、常染色体隐性和线粒体遗传的模式。DCM的主要特征是进行性左心室（LV）或双心室扩张和收缩受损，但其并非完全由异常负荷（高血压或心脏瓣膜病）或冠状动脉疾病导致。DCM患者易发生室性心律失常，约30%的患者甚至会发生猝死。

作者主要通过软件预测大多有害、人群频率较低、相关疾病临床表型等方面定义与DCM相关的假定致病变异。

筛选UK Biobank中同时接受了全外显子组测序（WES），心电图（ECG）和心血管磁共振（CMR）的受试者进行研究（见图1）。

图1：研究人群选择标准。

注：A. 流程图展示研究人群的筛选顺序/排除标准。B. 韦恩图显示UK Biobank人群中做WES、12导联ECG和CMR的受试者数量。

使用3种变异检测策略（1种主要策略，2种次要策略）识别DCM患者中44个假定致病基因。观察到的表型分级为：DCM（临床或心血管磁共振诊断）；早期DCM特征（包括心律失常或传导疾病、孤立性心室扩张、低收缩性非扩张型心肌病）；或表型阴性（见图2）。

图2：在携带DCM相关假定致病变异的受试者中，3种变异过滤策略用于表型确定、分类和临床/亚临床表型。

注：CDC=心脏传导疾病；CMP=心肌病；CMR=心血管磁共振；DCM=扩张型心肌病；ESC=欧洲心脏病学会；FAF=过滤等位基因频率；pLOF=预测的功能丧失变体；PVC=室性早搏；VT=室性心动过速；WES=全外显子组测序。

根据第一种变异检测策略（主要检测策略），在18665名受试者中，有1463名（7.8%）存在1种以上的假定致病变异。0.34%的受试者为临床DCM，5.7%的受试者有早期DCM特征。根据ECG和心血管磁共振，有1.6%的受试者为亚临床DCM，另有15.9%的受试者存在早期DCM特征。心律失常或传导疾病（15.2%）是最常见的早期DCM特征，其次是低动力非扩张型心肌病。所有3种变异检测策略的综合临床/亚临床外显率在30%以下。与携带中度/有限证据的基因变异受试者相比，在携带确定/强证据的假定致病基因变异的受试者中，临床DCM更为普遍。

在UK Biobank中，约1/6携带DCM相关假定致病变异的成人ECG和/或心血管磁共振都会表现出亚临床表型，最常见的是在无实质性心功能障碍的情况下出现心律失常。考虑到变异致病性判定的困难、疾病的外显率低和临床可操作性的不确定性，目前将基因优先的方法应用于DCM的临床决策是有挑战性的，但可能对表现出相对较高外显率的临床可操作基因有用。