背景
前列腺癌（PC）是男性癌症相关死亡的第二大常见原因。尽管局部或区域性前列腺癌患者的5年生存率基本为100％，但在首诊已发生转移的前列腺癌患者中，5年生存率显著下降（约30％），因此，早发现、早治疗至关重要。目前已确定的PC危险因素包括年龄，种族和家族史（family history，FH）。如果有≥1名一级亲属有前列腺癌家族史，PC的相对风险（relative risk，RR）大约增加2-3倍。PC的风险随患病亲属数量的增加而增加，且与患病亲属的诊断年龄成反比。
家族性PC（FPC）的定义是2个一级亲属在任何年龄被诊断为PC，或1个一级亲属以及至少2个二级亲属在任何年龄被诊断为PC。遗传性PC（HPC）的定义更为严格，是指PC的强阳性家族史包括至少3名一级亲属患病，或在父系或母系连续3代都有患者，或2名一级亲属为早发性PC（early onset，EO）（55岁）。
PC风险也与其他家族性肿瘤综合征有关，包括遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）综合征和林奇综合征（LS）。HBOC综合征与肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2的胚系突变相关，研究表明，携带BRCA1突变的小于65岁男性罹患前列腺癌的相对风险接近2倍，而BRCA2突变携带者的RR超过7倍。因此，NCCN指南建议BRCA1或BRCA2突变携带者应在40岁时开始进行PC筛查，包括前列腺特异性抗原（PSA）检查和直肠指检。林奇综合征又称遗传性非息肉病性结直肠癌，与胚系DNA错配修复缺陷相关，临床诊断标准为Amsterdam II，该标准要求至少3个家庭成员罹患相关肿瘤（例如，大肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、肾盂或输尿管）。LS患者一生中罹患PC的可能性高达2-5倍。然而，与针对HBOC综合征的PC筛查建议不同，目前尚无针对LS综合征患者PC筛查的NCCN指南。
研究目的
考虑到肿瘤家族史在早期风险评估和治疗建议中的重要性，本研究旨在量化比较不同肿瘤家族史（例如，HPC和FPC，HBOC，LS）相关PC的相对风险。研究评估了总人群的PC相对风险，以及三个PC亚组的风险，包括早发性、致死性和具有临床意义的PCs。
入组标准
本研究的数据来自美国犹他州人口数据库（UPDB），入组标准如下：至少有连续3代的血统家系成员记录；截至2017年1月1日，年龄为≥40岁，或此时去世；自1966年起属于犹他州居民（在犹他州癌症登记处（UCR）确诊PC），且已知出生年份和出生状态。随后对每个入组者进行HPC、FPC、HBOC和LS阳性/阴性家族史的评估。个人病史不计入家族史。
（1）遗传性前列腺癌（HPC）家族史
遗传性前列腺癌（HPC）家族史的相关标准如下：至少3名一级亲属患有PC（见图1-A）；三级亲属中至少3名患病亲属，跨越三代且出自同一祖先（见图1-B）；至少2名一级或二级亲属在≤55岁时诊断为PC（见图1-C）。
图 1 遗传性前列腺癌（HPC）的家系图
（2）遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征
（HBOC）家族史
NCCN指南（version 2.2017）对遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（HBOC）家族史进行了调整（见表1）。有些标准是针对那些Gleason得分≥7且确诊为PC的亲属。由于Gleason评分并不适用于所有PC，因此通过“具有临床意义的PC”来定义这些亲属。
表1 遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）的标准
（3）林奇综合征（LS）家族史
林奇综合征（LS）患者家族史的相关标准可参考贝塞斯达指南修订版（Revised Bethesda Guidelines）（见表2），纳入标准中的LS相关肿瘤包括大肠癌、卵巢癌、胰腺癌、输尿管/肾盂癌、脑癌、胆道癌、子宫内膜癌、小肠癌、皮脂腺癌和胃癌。
表 2 林奇综合征（LS）的标准
统计方法
计算三类不同家族史PC的RRs。利用STATA进行泊松回归，得到相对危险度(RR)及其95%可信区间（RR CIs）。
研究结果
（1）PC的患病率
本研究中共619,630名男性符合纳入标准，其中421,827名男性（68.1%）在世。在世者的中位年龄为57.5岁，其余31.9％的男性死亡时的中位年龄为75.5岁。PC的患病率为5.9％（n = 36,360）；符合标准的早发性PC患者 2,562例（7.0％），符合标准的致死性PC患者4,044例（11.1％），符合标准的具有临床意义的PC患者15,201例（41.8％）（见表3）。
图 1 遗传性前列腺癌（HPC）的家系图
患者确诊的中位年龄为69岁，70％以上的男性诊断为器官局限性疾病（organ-confined disease），而大约6％的男性首诊已发生转移。约71%的患者缺少Gleason评分信息，然而，在有Gleason评分的患者中（n=10,523），46.7%的患者Gleason评分≤6；39%的患者Gleason评分为7；14.3%的患者Gleason评分≥8。
（2）不同家族史男性罹患PC的相对风险
研究表明，具有PC（FPC）、HPC、HBOC或LS家族史的男性罹患PC的风险有增加趋势，其中HPC的相对风险最高，PC的患病风险增加了2.3倍（见表4）。一般来说，与家族史最为相关的风险因素是早发性疾病，具有HPC家族史的男性罹患早发PC的风险增加近4倍（RR, 3.93; 95% CI, 3.33 to 4.61）；具有LS家族史的男性罹患早发PC的风险增加了34%（RR, 1.34; 95% CI, 1.18 to 1.52），具有临床意义的PC患者的发病风险亦有增加（RR, 1.15; 95% CI,1.10 to 1.21）。
表 4 基于肿瘤家族史的PC亚型罹患PC的相对风险
（3）HPC不同亚型男性罹患PC的相对风险
鉴于具有HPC家族史的男性罹患PC的风险显著升高，文章评估了不同亚型HPC男性罹患PC的相对风险（见表5）。最常见的HPC亚型是至少3名受影响的亲属且跨越三代（n=11,104），而其他2种并不常见。一级亲属中有至少3名PC患者（n=2,618）的男性罹患早发PC的风险增加了8.72倍，一级亲属和/或二级亲属中有超过1名PC患者（n = 893）的男性罹患早发PC的风险增加了8.92倍。
表 5 不同HPC亚型男性罹患PC的相对风险
临床指南建议，具有特定肿瘤综合征（如HBOC）家族史的男性应考虑进行基因检测，尤其是存在侵袭性疾病的情况下。然而，尽管近亲之间的同种疾病家族史（family history，FH）是确定前列腺癌（PC）的风险因素，仍需要不同肿瘤综合征男性罹患PC的风险进行评估。研究表明，在所有PC亚组（HPC、FPC、HBOC和LS）中，有HPC家族史的患者发生PC的相对风险最高（RR, 2.30; 95% CI, 2.22 to 2.40），其次是HBOC和LS（1
缩写：PC，前列腺癌；HPC，遗传性前列腺癌；FPC，家族性前列腺癌；CRC，结直肠癌；HBOC，遗传性乳腺癌和卵巢癌；LS，林奇综合征；FDR，一级亲属；SDR，二级亲属；TDR，三级亲属；yo，年龄；RR，相对风险。
参考文献
Beebe-Dimmer JL, et al. Risk of Prostate Cancer Associated With Familial and Hereditary Cancer Syndromes. J Clin Oncol. 2020 Mar 24.
