心肌病（cardiomyopathies，CMPs）是一组异质性的原发性心脏病。根据观察到的表型，CMPs在临床上可分为肥厚型心肌病（Hyoertrophic cardiomyopathy, HCM）、扩张型心肌病（Dilated cardiomyopathy，DCM）、致心律失常性右室心肌病（Arrhythmogenic right ventricle cardiomyopathy, ARVC）、限制性心肌病和其他罕见类型。不同的遗传背景往往导致CMPs表型异质性。先前的基因型-表型研究主要集中于单个表型的分析，而CMP基因型在不同表型中的诊断和预后特征仍不清楚。因此，文章比较了在大规模CMPs和阳性基因检测患者队列中，根据表型与基因型对患者进行分层后对结果预测的差异。

选择281例（80%DCM）具有致病或可能致病变异的患者进行研究（如图1）。主要和次要结果为：1）全因死亡率（D）/心脏移植（heart transplant，HT）；2）心原性猝死/严重室性心律失常（sudden cardiac death, SCD/major ventricular arrhythmias，MVA）；以及3）心力衰竭相关死亡（heart failure-related death，DHF）/HT/左心室辅助装置植入（left ventricular assist device implantation, LVAD）。

图1. 研究人群的基因变异和表型分布

简要描述最终研究人群，阐明携带致病/可能致病（P/LP）变异的患者数量及登记时患者的表型。（A）柱状图显示了研究人群中每个基因或基因组中携带P/LP变异的患者数量；（B）与（C）显示了每个基因或基因组中携带P/LP变异的患者的表型分布。

生存率分析显示，SCD/MVA事件在无DCM表型的患者和DSP、PKP2、LMNA和FLNC变异携带者中更频繁发生。然而，在调整年龄和性别后，基于基因型而非基于表型的分类可以预测SCD/MVA（如表1）。LMNA在D/HT和DHF/HT/LVAD方面表现出最差的趋势。

表1.研究人群的多变量结果分析

在基线时，根据性别（男性）、年龄和左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）调整预期结局的表型（参考DCM）和基因型（参考TTN/SARC）预测模型。AG=心律失常相关基因。

文章研究表明，在异质遗传非肥大性CMP人群中，基于特定突变基因来预测关键的临床结果优于基于表型的分类（如中心图）。与表型（ARVC、ALVC、BiV或DCM）无关，DSP、FLNC、LMNA和PKP2预测SCD/MVA的发生率高于TTN和SARC ，而LMNA在非心律失常事件方面的预后最差。这些发现促使在评估和管理CMPs时，除考虑表型外，还应包括基因型。这将有助于基因检测阳性患者的风险分层。

中心图释：监测发现约1/3的非肥厚型心肌病患者携带单基因致病变异。根据表型或基因型对患者进行分组，可获得不同的风险预测。与TTN/SARC基因相比，PKP2、FLNC、DSP和LMNA（心律失常基因）导致D/HT和SCD/MVA的风险更高，而与表型无关。

ACM=致心律失常性心肌病；ALVC=致心律失常性左室心肌病；ARVC=致心律失常性右室心肌病；B=基础评估；BiV=双心室致心律失常性右室心肌病；DCM=扩张型心肌病；D/HT=全因死亡率/心脏移植；DSP=桥粒蛋白；F=随访评估；FLNC=纤维蛋白C；LMNA=核纤层蛋白；PKP2=亲血小板素2；P/LP=致病/可能致病；SARC=肌块基因；TTN=肌联蛋白；SCD/MVA=心原性猝死/严重室性心律失常。

该文章的发现不仅对临床护理有直接的影响，同时也暗示了其他研究方向——基因型特异性风险预测。当然，罕见的CMP变异在确定患者预后方面的影响会因每个患者的遗传背景、并发症和生活方式不同而不同，但基因型因素是在进行风险分层和管理中必须考虑的。在这个精准医疗的时代，尽管没有为如何在家族性心肌病的治疗中完美地统筹基因型和表型提供明确答案，但该研究无疑为这个方向铺平了道路。