近期，在《JACC State-of-the-Art Review》上发表了题为“Diagnosis and Evaluation of Hypertrophic Cardiomyopathy”的文章，文章主要对肥厚型心肌病的初步和后续评估、无创伤性检查、基因检测和分析、家系筛查等方面的最新研究进展进行了综述。

肥厚型心肌病（HCM）是一种相对常见的遗传性的全球性心脏病，具有复杂的临床表型、基因表达和自然史，受影响的人群包括男性、女性、不同种族和文化的人。HCM的患病率为1:200-1:500，这主要是基于影像学的疾病表型，推测有75万美国人可能得HCM。然而，横断面数据显示，只有一小部分患者被临床确诊，这表明对其认识不足，因为大多数临床医生接触的是广泛疾病谱的一小部分。高效的HCM管理策略已经出现，它改变了临床进程，大大降低了死亡率和发病率。这些进展强调了用超声心动图和心脏磁共振进行可靠的HCM诊断的重要性。通过非侵入性成像进行家系筛查，可以识别HCM表型的亲属，而遗传分析可以识别临床前的肌节基因携带者，这些携带者没有左心室肥大，但有可能传递疾病。全面的初始患者评估对于可靠的诊断、HCM和家族史的准确描述、风险分层，以及区分梗阻和非梗阻类型非常重要。

·HCM在人群中的患病率为1:200-1:500，但只有少数病例（10%-20%）是通过临床确诊的。

·HCM患者可治疗且可达正常健康人寿命，因此及时、准确的诊断是重中之重。

·超声心动图和CMR对先证者和家系筛查的诊断具有协同作用，基因检测可以识别没有HCM表现型的受累个体。

图1.对于肥厚型心肌病患者或疑似肥厚型心肌病患者的初步临床评估和检测算法的建议

注：除了有针对性的个人和家族病史及体检外，对HCM患者的评估还需要进行无创伤性检测，以确定血液动力学和临床亚组，以及识别基因携带者。

CMR=心脏磁共振；G=基因型；ECG=心电图；echo=超声心动图；HCM=肥厚型心肌病；LVH=左室肥厚；P=表型；SAM=收缩前运动。

图2.广泛的HCM临床病谱的临床概况和预后途径

注：（A） 个别患者可能会沿着其中一条或多条疾病途径进展，但只有10%的患者会沿着两条或三条途径进展。或者，许多肥厚型心肌病（HCM）患者经历了一个良性和稳定的过程，无需进行重大干预。

（B） 1000名患者队列中个人的HCM路径的频率。

AF=房颤；HF=心力衰竭；SD=猝死。

图3. 超声心动图评估左室流出梗阻的临床意义

注：（A）200例肥厚型心肌病患者从基础（静息）到生理（运动）刺激后左室流出道梯度的即时变化。每名运动过的患者用一条连接两个梯度测量值的线表示。Ø 为组均值。

（B）休息或运动刺激时的梯度（NYHA功能性I/II级时）与随后进行性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA]功能性III/IV级）的关系。

HCM可以作为一种孟德尔常染色体显性遗传病遗传，具有可变外显率，与编码参与收缩功能的心肌肌节蛋白的基因变异有关。单基因肌节假说在很大程度上将这种异质性疾病整合为单一临床实体。

随着商业化基因检测的引入，在HCM患者中已经确定了11个或更多的基因（MYBPC3和MYH7是迄今为止最常见的2个），但现在有超过2000种个体变异，一些被认定为“私人的”（个体家庭独有的），另有些则被认为可能致病和致病的，包括中年人中罕见的病理变异。

基因检测在家系筛查和拟表型鉴定中发挥着重要作用，但需要仔细地解读。虽然一些研究人员报道称，肌节突变的患者比没有此类突变的患者有更大的疾病负担（包括心衰），但现在已经证实，这种突变和遗传病因不能可靠地预测预后、未来的临床病程或结果（包括猝死风险），因此不能指导单个患者的治疗。

此外，值得注意的是，只有少数临床确诊的HCM患者（即30%）具有致病性突变的遗传病因学证据，因此大多数临床确诊为HCM的患者没有肌节突变。此外，这些变异无法解释大多数患者表型表现和许多临床或形态学疾病特征的异质性。尽管早期的研究热情高涨，但多个肌节突变尚未被证明是不良预后的可靠标志物。因此，在HCM中报告的许多变异中，很少有令人信服的致病作用或基因-疾病关系。

值得注意的是，致病性的变异分配（如最常见的错义突变）被认为只是概率性的。因此，存在一定程度的内在不确定性，这些不确定性是由独立的基因检测实验室和专家之间多个很大程度上是推断性的标准互不相同，并缺乏广泛接受的指导方针和可靠的共分离数据所决定的。目前，许多与HCM中肌节蛋白相关的机制研究仍停留在用小鼠模型、细胞培养（培养皿中的疾病）或基因编辑的实验室实验阶段。

临床管理指南：

1. 所有HCM患者及其家庭都应接受与该疾病相关的系统的遗传咨询，包括计划怀孕之前。

   
   

2. 除非先证者已发现致病（或可能致病）变异，否则不应在家族中进行基因检测。当先证者没有意义不明的突变或变异时，不需要进行家族基因分型。

   
   

3. 根据先证者或家属的意愿，可以通过基因检测来确定没有左室肥大的下一代后代（或其他亲属）的遗传特征。

   
   

4. 基因检测在HCM拟表型（如LAMP-2 [Danon]， Fabry病，其他贮藏性疾病，以及心脏淀粉样变性）中的鉴别诊断中能提供的信息尤其丰富，但在HCM与生理性运动员心脏和系统性高血压的鉴别诊断中效果较差。

   
   

5. 接受基因检测的家庭应被告知，未来变异重新分配的可能性可能会改变最初所认为的遗传模式。

   
   

6. 应告知患者，突变分析可能会在生活、残疾和长期护理保险方面产生遗传歧视。然而，2008年的《遗传信息法》禁止基于基因型的就业和健康保险歧视。

   
   

7. 鉴于单个或多个肌节突变不能预测HCM未来的临床进程，目前没有证据支持常规基因检测来评估预后或风险分层。

临床管理指南：

1. 建议对一级亲属和其他近亲进行临床HCM家系筛查，最初通过现代影像学（超声心动图和CMR）进行，以评估HCM表型（如LVH）的遗传。

   
   

2. 基因检测不被认为是家庭成员诊断筛查的首选初始策略，因为其致病突变检出率低，致病性经常不确定。

   
   

3. 根据先证者或家属的意愿，可对无LVH的下一代后代（或其他亲属）进行级联基因检测，以确定肌节基因携带者。

   
   

4. 除特殊情况外，对家庭成员的筛查从大约12岁开始，每隔12至36个月进行一次，直到18至21岁达到完全发育和成熟；筛查可以合理地延长到成年后每5年进行一次成像，由医生决定是否进行，尤其是如果12导联心电图异常。

图4.竞技运动员猝死原因

注：各种先天性、遗传性或后天性异常是导致这些事件的原因，肥厚型心肌病（HCM）是最常见的一种，约占三分之一（根据美国注册数据）。*指中度但原因不明的左室肥厚。

ARVC=致心律失常性右室心肌病；AS=主动脉狭窄；CAD=冠心病；CM=心肌病；LAD=左前降支；MVP=二尖瓣脱垂；WPW=Wolff-Parkinson-White综合征。

HCM的遗传学很复杂，存在异质性、不完全外显、可变表达和拟表型，以及难以通过检测可靠地确定致病性。此外，越来越明显的是，已被提出了30年的HCM单个基因（单基因）病因假说在许多方面缺乏强有力的证据，例如，只有少数临床诊断患者（即30%）可以确定明确的遗传病因。或者，HCM的发生可能是多因素的，涉及非遗传或环境因素。