摘要：“个体化医疗”为肿瘤学带来了重大变革，但在实体瘤领域的成功案例分布并不均衡。众所周知，肺腺癌和黑色素瘤的临床预后已经发生了深刻的改变，然而，由于遗传学和生物学的差异，其他类型的实体瘤如结肠癌和卵巢癌等的预后仍然不佳。

卵巢癌的首个靶向治疗药物是PARP抑制剂。2019年12月，NEJM发表了奥拉帕利（olaparib）、尼拉帕利（niraparib）和维利帕利（veliparib）3种PARP抑制剂的三项临床试验结果，研究显示，3种PARP抑制剂用于晚期卵巢癌的一线维持治疗（即卵巢癌手术和铂-紫杉醇联合化疗后的维持治疗）能显著改善患者的无进展生存期（PFS）。这3项试验结果使高级别浆液性卵巢癌的分类和治疗形成了更加合理的模型。表面上看，3项试验都证实了将浆液性癌和子宫内膜样癌与卵巢透明细胞癌和黏液性癌分开治疗的重要性。

临床试验结果小结

在PRIMA、VELIA、PAOLA-1试验中，入组患者包括生物学各异的浆液性癌，三项研究关键亚组的临床结局非常相似。这三个亚组患者的分子特征包括：1）携带BRCA1或BRCA2的胚系突变（BRCAm）；2）通过Myriad Genetics 的myChoice检测HRD评分高（HRD阳性），表明DNA修复功能缺陷；以及3）HRD分数均低于临界值（no-HRD，即HRD阴性）。尽管纳入人群和研究设计不同，三组人群均可从各自的PARP抑制剂方案中获益（即PFS显著改善）。

在携带BRCAm的晚期卵巢癌患者中，3种PARP抑制剂都与复发延迟相关，这部分患者在试验中具有较高的代表性。此外，在HRD阳性队列中，除BRCAm以外的其他同源重组缺陷患者的PFS明显延长，而HRD阴性队列在后期分析中几乎没有获益（见Table 1）。由于PARP抑制剂具有骨髓抑制等副作用且治疗费用高，通过分子检测筛选出PARP抑制剂治疗的获益人群是非常必要的。

PRIMA试验：评估niraparib单药一线维持治疗的疗效和安全性

PRIMA（PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012）试验中，纳入新诊断的晚期（FIGO Ⅲ-Ⅳ期）高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者（不限定BRCA突变状态），入组患者已接受含铂类的起始化疗并获得完全或部分缓解（CR/PR），在手术和6至9个化疗周期后入组，接受化疗时病情恶化且未完成初始治疗的患者不入组。按照2：1随机接受niraparib或安慰剂维持治疗。主要终点是HRD阳性患者（myChoice检测cutoff分数≥42）和总人群的PFS。结果显示，在总人群中，niraparib组的PFS较对照组延长（13.8个月vs. 8.2个月），疾病进展和死亡风险降低了38%（P<0.0001）。在HRD阳性的患者中，niraparib维持治疗的中位PFS达到21.9个月，对照组为10.4个月，疾病进展风险降低57%（P<0.001），上述数据再次验证了niraparib用于卵巢癌维持治疗的显著疗效。然而，BRCAm人群（22.1个月vs. 10.9个月）和HRD阳性人群（21.9个月vs. 10.4个月）的获益大相径庭。此外，相比对照组而言，HRD阴性组的PFS仅延长了2.7个月（8.1 vs. 5.4）。尽管该差异有统计学意义，关于PAPP抑制剂对于HRD阴性患者的疗效，还需要有更多的研究和进一步的数据来证实。

VELIA试验：评估veliparib联合化疗一线治疗及维持治疗的临床获益

在VELIA（VELIA/GOG­3005）试验中，纳入FIGO III-IV期卵巢、输卵管或原发性腹膜来源的高级别浆液性癌（HGSC）患者，入组患者既往均未接受任何治疗，按照1:1:1随机分配至三组，第1组给予6周期的卡铂/紫杉醇化疗，第2组给予6周期的veliparib（150mg bid.）+卡铂/紫杉醇联合治疗，第3组给予6周期的veliparib+卡铂/紫杉醇联合治疗后，继续给予30周期的veliparib（400mg bid.）维持治疗。约2/3的患者进行了初次手术，其中大多数患者术后无肉眼可见病灶，而31％的患者接受了间隔减瘤术，取得了类似疗效。该模型患者入组时的预后比PRIMA试验中的患者预后好，但只有完成初始治疗的患者才能进入维持阶段。HRD阳性组的纳入条件是cutoff≥33。在总人群中，veliparib维持治疗的中位PFS比安慰剂更长（23.5个月vs. 17.3个月），疾病进展和死亡风险降低了32%（P<0.001）。BRCAm亚组（34.7个月vs. 22.0个月）和HRD阳性组（31.9个月vs. 20.5个月）的PFS获益更显著。在HRD阴性组中，veliparib维持治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为15.0个月 vs. 11.5个月（HR 0.81；95% CI 0.60至1.09）。值得注意的是，VELIA试验不包括标准化疗后接受veliparib维持治疗的人群，而PAOLA-1和PRIMA试验均包含。此外，VELIA的PFS是从开始含铂化疗时计算，而PAOLA-1和PRIMA则是含铂化疗结束后随机入组时开始计算。

PAOLA­1试验：评估olaparib联合贝伐珠单抗维持治疗的临床获益

在PAOLA-1（PAOLA-1/ENGOT-ov25）试验中，纳入新诊断的FIGO Ⅲ-Ⅳ期，高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，入组患者已接受铂类为基础的化疗和贝伐珠单抗的初始治疗，并获得CR/PR，按照2:1随机接受olaparib联合贝伐珠单抗或贝伐珠单抗单药维持治疗。无论手术情况如何，对铂-紫杉醇联合化疗和贝伐珠单抗的一线治疗有反应的患者都符合入组条件。2/3的患者接受olaparib联合贝伐珠单抗的维持治疗，其余为贝伐珠单抗单药维持治疗。PAOLA­1试验的患者入组时的预后比PRIMA试验的患者好。与贝伐珠单抗单药组相比，olaparib联合贝伐珠单抗维持治疗可使患者的中位PFS延长（22.1个月vs. 16.6个月），疾病进展和死亡风险降低41%（P<0.0001）。与PRIMA试验类似，olaparib联合贝伐珠单抗的患者中，BRCAm亚组（37.2个月vs. 21.7个月）和HRD阳性亚组（HRD得分≥42或BRCAm，37.2个月vs. 17.7个月）的临床获益更显著，而HRD阴性组无获益（16.6个月vs. 16.2个月）。

值得一提的是，上述三项临床试验都进行了HRD检测。FDA已批准Myriad myChoice CDx test作为筛选使用尼拉帕利（Niraparib）的伴随诊断方法。在niraparib单药维持治疗的试验中，通过myChoice检测HRD评分≥42的患者能从PARP抑制剂的维持治疗中获益，但在VELIA试验中HRD阳性组cutoff≥33时同样获益。如果PARP抑制剂的疗效与HRD评分成正比，将HRD的cutoff评分从42降至33可能会减少假阴性的比例，但同时可能减弱HRD阳性组和HRD阴性组接受PARP抑制剂治疗的PFS获益结果。因此，在PRIMA和PAOLA­1试验中，cutoff值33可能降低或消除PARP抑制剂的临床获益。

结论：综上，尽管三项试验之间的差异很大，毋庸置疑的是，PARP抑制剂可显著改善晚期卵巢癌患者（总人群）的PFS。首先，BRCAm患者通常都能（但并非总是）从PARP抑制剂的维持治疗中获益，这与先前在治疗后期开始的类似研究报道一致。第二，对于非BRCA突变患者，其临床获益取决于是否存在高HRD评分，具体的临界值尚待确定。此外，需要注意的是，PFS并不总是与卵巢癌患者的总生存期（OS）获益相关，上述三项试验目前都没有OS的有效数据。当前，我们应根据患者的BRCA突变状态和有效的HRD评分对所有计划使用PARR抑制剂（包括联合贝伐珠单抗）进行维持治疗的卵巢癌病例进行评估，对HRD评分较低的患者应权衡利弊。

参考文献：

Longo DL. Personalized Medicine for Primary Treatment of Serous Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019 Dec 19.