心电图（ECG）是一种非常有用的非侵入性的诊断方法。传统的心电图分析方法侧重于特定的节段。而最近刊登于《Cell Systems》，名为“The Genetic Makeup of the Electrocardiogram”的文章，通过对英国生物样本库中的77,190例心电图进行全面的深层表型分析，并结合大规模的全基因组关联研究，揭示了遗传变异具有独特的心电图特征，这些特征与扩张型心肌病和早复极有关，发现了BAG3、TMEM43、PRKCA、OBSCN、DKK1和KCDN3上的遗传基因座。此项研究表明，对整个心电图的高维分析可为研究心脏生物学和疾病以及进一步的药物研发提供独特的先机。
1 | 心电图的时空分析可识别300多个遗传基因座 |
2 | 个体遗传变异表现出独特的心电图特征 |
3 | 特定的遗传心电图信号与扩张型心肌病相关 |
4 | 通过心电图可以发现疾病相关的变异 |
研究方法
研究组对英国生物样本库中的7万多份三导联心电图进行处理。对于每个个体，将多个心跳的ECG记录平均到500个数据点，这些数据点代表在静息状态下的一个正常心脏传导周期，称之为“ECG形态表型”。500个数据点可以看作是500个特征或时间点，每个特征或时间点代表心动周期的不同部分。将所有个体的这些数据集合起来，在群体水平上研究遗传因素对心电图形态表型的影响。
主要研究结果
（1）研究组对标准化心电图形态关联谱进行无偏倚聚类分析，结果提示心电图存在5种遗传效应子集（图1A）。A，B，D和E包含主要与心电图的Q波，P波，R-S波和T波形态差异相关的变异。C包含影响ECG边缘和影响心率成分的多种心电图形态。尽管遗传变异被分在具有相同形态特征的聚类中，但在每个聚类中多数变异又表现出了独特的特征，表明了潜在的生物学差异。对每个聚类的差异通路分析，确定了与Q波相关的A簇特异性富集了与心肌功能相关的132条通路，包括“扩张型心肌病”、“心肌收缩”和“室间隔缺损”。
图1. 遗传变异对心电图的主要影响
A: t-SNE图来源于一个大型矩阵，包含GWAS中识别的所有主要遗传变异的所有遗传ECG特征。
B: 示例ECG特征被最有可能的候选致病基因所注释，说明了每个聚类如何与其主要心电图效应相联系。
（2）假设Q-R上坡特性代表扩张型心肌病的生物标志物，为验证这一观点，研究组进行了一项心电图孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）（固定效应逆方差加权法）分析，以揭示扩张型心肌病的遗传心电图特征。研究结果证实了-18ms与扩张型心肌病最为相关，但也揭示了在Q-R波前存在一个次级效应。此外，遗传心电图特征与扩张型心肌病风险增加之间存在一致关系。除了已知的BAG3和CLCNKA位点外，利用Q-R斜率特性作为诱饵，识别出了3个通过Bonferroni显著阈值（p < 0.001）的扩张型心肌病变异：rs9909004（PRKCA），rs4685090(TMEM43)，rs60836537（OBSCN）（图2A所示）。
心电图对早复极的临床诊断也是至关重要。此前一项严格二元定义早复极的GWAS研究发现了rs1545300（KCND3）位点。本研究组在分析该位点的完整心电图形态时发现R波后44ms出现一个符合早复极标准的关联峰。利用44ms的数据点作为诱饵，在P<5×10-8处发现了另外8个可能与早复极相关的位点，其中rs776293589（KCND3）和rs1733724（DKK1）位点在Bonferroni水平上显著相关（图2B所示）。
图2. 扩张型心肌病与早复极的孟德尔随机化研究
总结
虽然心电图的遗传影响早已确定，但这些分析主要基于心电图的孤立片段。在这项研究中，研究组首次进行了心电图的高维分析，鉴定出300多个全基因组遗传位点，大多数位点此前均无报道。这些位点在心电图上表现出独特的关联特征，例如，编码钾离子通道和钙离子通道基因附近的变异表现出不同的特征，这表明在心动周期中离子通道的活性存在差异。这些数据为心脏生理学的生物学机制提供了独特的见解，可以为心脏传导的生物信息学模型提供信息。最后，研究组希望这种基于基因组和表型数据，同时利用多种相关特征的综合分析方法也可以应用于其他高维数据集，如脂质体和代谢组学数据。
往期回顾
参考文献：Verweij N, et al. The Genetic Makeup of the Electrocardiogram. Cell Syst. 2020 Sep 23; 11(3):229-238.
