具有PTCs的mRNA不仅可以由编码区的单核苷酸突变引起，还可以由剪接位点的突变和插入或缺失（Indel）引起，发生移码，从而产生下游终止密码子。这些突变经常被默认为蛋白质编码基因的功能丧失（Loss-of-function , LoF），部分原因可能是NMD会降解具有PTC的mRNA但不会产生蛋白质。然而，基因组分析表明，许多PTC—包括已知的致病变异—实际上完全或部分发生mRNA降解，即有部分PTC未触发NMD（见图1）。根据全基因组预测NMD有效性的NMDetective模型，在人类可能发生的所有PTC变异中，约有50%会在一定程度上逃避NMD（NMD evasion）。然而，这在不同的基因中是高度可变的。在17%的人类基因中，如果其中发生PTC，大于75%的编码区允许完全触发NMD，而在36%的基因中，大于75%的编码序列允许PTCs至少部分逃避NMD。

图 1.无义介导的mRNA降解（NMD）的规则和含义

根据癌症基因组学（如癌症基因组图谱、TCGA等），通过测试许多不同基因组特征预测癌症数据中NMD的有效性，提出了NMD的一些“非规范”规则（见图1）。最显著的是NMD逃避的起始近端规则，在转录编码区的5‘-150 nt 处NMD效率降低，在此段从5’到3‘效率逐渐增加。例如，β-珠蛋白和磷酸丙糖异构酶基因中的5'末端PTCs避开了NMD，表明~25 nt 起始近端为NMD逃避区域，并在下游起始密码子处重新启动翻译。癌症数据分析提供了系统的证据，证明这一规则确实适用广泛，但逃避区明显长于25nt。另外，重新启动机制很常见（虽然不一定普遍），因为附近的框内起始密码子将NMD效率降低了三倍。

人类胚系和体细胞中的许多PTC变异并未完全发生NMD，很可能被翻译成截短和/或部分移码的蛋白质，这些蛋白可能保留部分功能（亚效等位基因）、显性负性（反效等位基因）、表现出功能获得（Gain-of-function, GoF）或有效沉默，但不能自动被视为完整的LoF（null）变异。因此，NMD对于判断PTC是否导致无效突变至关重要。

截短对蛋白功能的不同影响可能会转化为不同的表型，例如不同的疾病严重程度。与LoF突变相比，导致显性负性蛋白的截短有更严重的疾病表型；保留部分功能的截短会导致比NMD触发PTC更轻的表型（见图2）。例如，在β-地中海贫血中，β-珠蛋白的截短可能是有害的，因此NMD的mRNA降解可减弱疾病。相比之下，在杜氏肌营养不良症中，DMD蛋白的C端截短可以保留活性，因此NMD对mRNA的降解使疾病加重。

图2. 无义介导的mRNA降解（NMD）对疾病的影响

对于NMD在遗传疾病中的作用的传统理解，倾向于假设NMD具有保护作用，因为它可以防止有害蛋白质产物的翻译（例如，显性负蛋白截短）。基于对人类基因组数据的大规模系统分析，NMD活性似乎可能增强而不是减轻PTC的有害作用。此外，在癌症中，NMD经常导致肿瘤抑制基因的完全失活，从而导致癌症。总的来说，NMD作为mRNA剪接的质量控制和/或作为一种基因调控机制的作用。因此，尽管在某些遗传疾病中，NMD激活（使有害蛋白质沉默）可能是有益的，但抑制该途径可能对更多疾病有益。在癌症和其他遗传疾病中，NMD疗效的基因组预测因子是将患者分类为最有可能从NMD抑制中受益的关键。