基因检测技术的进步正在对临床产生重大影响。基因测序带来了更丰富的检测手段，但也增加了不确定性，其中许多结果可能对一个人或一个家庭的多个成员产生影响。随着测序速度和准确性的提高，以及大众对基因检测技术的认识理解，基因检测诊断越来越多地影响着临床决策与诊断方案。基因检测正对医学遗传学的发展产生着重大影响。本文给大家介绍2019年发表于Clinical Science杂志的一篇综述：“Recent developments in genetic/genomic medicine”。
新的疾病候选基因的发现对诊断的影响： 基因检测技术已成为一个强大的诊断工具。例如：Deciphering Developmental Disorders项目招募了1133个进行了各种检测后仍未能够确诊疾病的患者家庭，在进行了外显子测序后，有40%的患者得到确诊（表1）。 表 1 通过外显子测序检测致病突变确诊的患者人数 基因检测技术作为临床诊断手段，对临床治疗方案也有重要的指导意义。有案例表明：一名年轻女性从童年开始就存在感官方面的疾病，随后开始出现癫痫发作，并且病情不断加重，以至需要在重症监护下生活。在尝试了各种治疗方案后，最后进行了外显子测序分析，并诊断为吡哆醇依赖性癫痫。此类癫痫通常会在生命的最初几个月内发作，因此这一病情在之前没有被确诊。基于这一诊断结果，她开始用吡哆醇(维生素B6)治疗，而且取得了很好的治疗效果，戒掉了所有的抗癫痫药物，并能够恢复正常生活。 故事链接：https://wessexahsn.org.uk/videos/show/228 检测敏感性提高带来的负面效应：增加了检测临床意义的不确定性 通过基因组测序检测到的变异会导致患罕见疾病的概率降低。例如，千人基因组计划研究结果表明，通常人类基因组与参考基因组有410-500万个位点不同（表2）。这些变异中大多数都是完全良性的，有些可能会对各种常见疾病产生微小的影响，极少数可能会在个人或其子女中导致严重的疾病。 表 2 不同人群个人基因组中变异分类统计 不同的遗传学实验室对相同变异的解释也有相当大的差异。一项研究比较了9个遗传学实验室的变异分类：在使用相同指南的前提下，所有实验室对变异解读结果一致的仅占34%，解读结果完全不同的变异达到22%，以至于得出了不同的医疗干预措施的结果（图1）。 图 1 不同实验室对变异解读结果的一致性 因此，在评估变异导致的疾病时，考虑临床情况是否符合非常重要，不正确(或不确定)的解释会对患者及其家庭产生很大的影响。下面举一个临床案例：一名十几岁男孩的猝死被归因于长QT综合征，在此基础上，活着的弟弟也被诊断为长QT综合征。这位健在的弟弟植入了植入式心律转复除颤器。同时，通过基因检测，超过24名亲属被诊断为长QT综合征，但他们临床表现都正常。然而，对样本尸检发现，死亡的男孩具有与长QT综合征不一致的心脏特征，并且也没有在更多的家族成员中发现KCNQ1基因突变。结果发现在DES基因中有一个明显的致病变异，而DES基因是一个与心肌病相关的基因。 和患者沟通的不确定性 检测敏感性提高意味着可能检测到更多的变异，其中有很多与患者临床表现无关的变异，但可能在其他方面影响他们的健康，如何处理这些信息成了一个必须面对的难题。2013年，美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)建议，在进行临床测序时，应检测并报告56个“医学上可操作”的相关基因中的致病突变，在有预防措施或治疗的前提下，通过诊断致病突变来改善健康，造福患者及其家庭。然而，这些建议具有争议，主要争论集中在患者是否有权选择不知道这些信息。此外，什么是“医学上可操作”的调查结果，以及在没有相关疾病的表型或家族史的情况下，这种调查结果的预期价值如何，还有待充分解决。 基因检测技术的发展 临床遗传学的关键贡献在于为严重的医学问题提供事后解释，而不是实时影响治疗决策。例如，一项对278名婴儿的调查研究显示，36.7%的婴儿接受了基因测序，其中52%的诊断和医疗管理因此受到影响。类似地，基因检测正在对癌症的治疗产生影响，在许多情况下，检测可以通过识别可能对特定疗法有影响的基因变异来帮助指导治疗。 各种基因检测应用对临床医学及人们的生活产生巨大影响： 药物基因组学 中国互联网企业100强榜单主要参考互联网企业年度发展数据，评价指标既覆盖收入、利润、人力资本等财务指标，也覆盖流量、活跃用户数等业务指标。 产前遗传学 基因检测在产前检测的应用也越来越广泛，部分原因是无创产前检测和诊断的发展，使产前检测更加方便且风险更低。但是，在伦理问题上也对人们造成了一定的压力。 医疗健康 基因检测的选择越来越多，对快速结果的期望越来越高，这意味着检测服务正从科研领域被逐步推向医学应用。例如：很多患有卵巢癌的女性将进行BRCA基因的变异检测。基因检测作为对临床检测结果的补充，可为家庭成员提供检测和监测。 直接面向消费者的基因检测 随着基因检测在临床中的推广应用，在社会人群中，对基因检测的认识也在增加。直接面向消费者的基因检测声称可以对血统、营养、运动能力和儿童天赋等多种问题提供见解，但是目前不在临床监管范围之内，导致许多直接面向消费者的检测结果不够全面。 遗传信息与家庭的关系 遗传信息与家庭之间的隐私问题一直存在争议：如何尊重患者个人隐私的同时确保其近亲能够获得可能与其自身健康相关的信息。针对这一问题，临床指导中越来越多地采取基因信息应该对家庭保密，而不是对个人保密的措施。调查显示，有51%的受访者接受未经同意与亲属分享患者遗传信息，49%的受访者则不接受。 遗传病的治疗 遗传学和基因组学最近最令人兴奋的发展之一是对遗传疾病的治疗前景。基因疗法、小分子修饰等多种基因疗法正逐步完善并应用于临床治疗，但是技术、费用等问题仍然有待解决。此外，基因技术也对生殖领域产生了重大影响，植入前基因检测的应用为受遗传病影响的家庭提供了新的选择。 结论 基因测序技术对遗传医学与临床诊断具有重要意义，但我们目前仍处在一个初期阶段。我们现在可以做出罕见疾病的诊断，将世界各地的不同家庭联系起来，但通常对这种疾病对未来的影响却知之甚少。基因检测已经在临床中得到广泛应用，而健康人群也正越来越多地进行遗传信息检测以图改善生活，这对于基因检测与遗传医学是一个机遇，同时也是挑战。总之，基因检测的引入对临床医学产生了巨大影响，但也提出了需要进一步研究和讨论的各种问题，以帮助我们最大限度地发挥基因检测在医学遗传学的潜在优势，同时最大限度地减少可能带来的危害。 参考文献 [1] Horton, Rachel H, Lucassen, Anneke M. Recent developments in genetic/genomic medicine[J]. Clinical Science, 2019, 133(5):697-708.
