近期，《American Journal of Kidney Diseases》上发表了题为“Pathogenic Variants in the Genes Affected in Alport Syndrome (COL4A3-COL4A5) and Their Association With Other Kidney Conditions: A Review”的综述，通过大规模平行测序表明，高达30%的局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）患者、10%的不明原因肾衰竭患者和20%的家族性IgA肾小球肾炎患者携带Alport综合征相关致病基因（COL4A3-COL4A5）。对于FSGS、不明原因肾衰竭或家族性IgA肾小球肾炎的患者，应怀疑携带COL4A3-COL4A5基因变异，特别是存在持续性血尿和有血尿或肾衰竭家族史的患者。 Alport综合征 Alport综合征（OMIM 303630，120070，120131）是一种遗传性肾脏疾病，其特征是血尿、进行性肾衰竭、听力损失和眼部异常，是继常染色体显性遗传的多囊肾病之后，遗传性肾衰竭的第二大常见原因，发病率高达1/5000。 85%的Alport综合征是X连锁遗传的，由COL4A5致病变异导致；其余15%是由COL4A3或COL4A4基因中的两种变异导致，属于常染色体隐性遗传。90%携带COL4A5变异的男性在40岁时出现肾衰竭，需要替代治疗；15-30%携带COL4A5变异的女性在60岁时出现肾衰竭。大多数为常染色体隐性遗传的Alport综合征患者，一般在第二个十年末发展为肾衰竭。 携带COL4A3或COL4A4杂合变异的个体是隐性Alport综合征的携带者，有时被称为薄基底膜肾病（TBMN）或常染色体显性Alport综合征。杂合携带者的血尿、蛋白尿、血压和肾功能通常处于正常水平，没有听力损失或眼睛缺陷，但约10%的个体在60岁时可能会发展为肾衰竭。 局灶性节段性肾小球硬化（FSGS） 局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）在组织学上表现为系膜硬化，临床上表现为蛋白尿和进行性肾衰竭，通常对类固醇和烷化剂治疗无效，也肾移植中也不会复发。 Alport综合征和薄基底膜肾病也常被组织学诊断为FSGS。COL4A3-COL4A5变异存在于22-38%的家族性FSGS患者和5-10%的散发性患者中（见表1）。COL4A3-COL4A5基因变异在患有FSGS的儿童和成人中同样常见。对于具有听力损失、晶状体圆锥或斑点视网膜病、或片状肾小球基底膜（GBM）的患者，检出1个COL4A5变异、或者2个COL4A3或COL4A4变异的概率较大，但综合征异常不会增加杂合COL4A3或COL4A4变异的检出率。 表1. Alport综合征基因（COL4A5、COL4A3、COL4A4）变异在家族性和散发性疾病中所占比例 临床特性 家族性 散发性 局灶性节段性肾小球硬化 10-38% 3% 不明原因的终末期肾衰竭 10% 10% IgA肾小球肾炎 10-20% <<10% 年龄<50岁的囊性肾病 （非多囊肾病） <10% <10% 终末期肾衰竭 COL4A5、COL4A3、COL4A4基因的致病性变异可能在约10%的肾衰竭患者中发现，而这些患者此前病因尚不明确。在肾衰竭患者中，COL4A5基因变异比COL4A3和COL4A4基因变异更常见。大多数具有COL4A5致病性变异的男性，以及具有两个COL4A3或COL4A4变异的个体，在发展为肾衰竭之前，通常根据临床特征就可以确诊。 COL4A5基因的致病性变异很可能是导致蛋白尿、FSGS和肾衰竭的原因。蛋白尿、FSGS和肾衰竭，发生在几乎所有携带半合子COL4A5变异的男性患者中，但只在部分携带杂合COL4A5变异的女性患者中有发现。此外，携带COL4A5变异的男性通常比女性更早出现蛋白尿。 IgA肾小球肾炎 患有IgA肾小球肾炎和伴有薄基底膜肾病或X连锁遗传的Alport综合征的个体并不少见。高达20%的IgA肾小球肾炎家系具有致病性COL4A3或COL4A4变异，或较少见的COL4A5变异。 有趣的是，通常只有一名携带COL4A3或COL4A4杂合变异的家庭成员被确诊为IgA肾小球肾炎，这类患者可能是因为他们因蛋白尿或肾损害接受了肾活检而被诊断出来。而其他家庭成员则表现为持续性血尿、蛋白水平和肾功能正常等非IgA肾小球肾炎特征。 目前尚不清楚IgA肾小球肾炎与COL4A3-COL4A5变异的关系。携带COL4A3或COL4A4杂合变异易患IgA肾小球肾炎的论点是：相应变薄的GBM可促进IgA分子从肾小球毛细血管中流出，并随后在易感个体的系膜中沉积（见图1）。 图1. COL4A3/COL4A4基因变异与IgA肾小球肾炎之间的关系的潜在机制 囊性肾病 由PKD1和PKD2致病性变异引起的常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是囊性肾病的最常见原因。而部分发生在年轻人中的囊肿，可能是由COL4A4或COL4A5致病性变异导致。因此，对于无多囊肾家族史的囊性肾病患者，应怀疑携带COL4A4和COL4A5致病性变异，主要表现为50岁前首次发现囊肿，囊肿数量少，增大缓慢，肾体积正常，肝脏不受影响。 进行COL4A3-COL4A5基因检测的临床意义 （1）对于患有FSGS、不明原因肾衰竭、家族性IgA肾小球肾炎或非ADPKD引起的囊性肾病的个体，如果被证明携带COL4A3-COL4A5致病性变异，应根据“Alport综合征和薄基底膜肾病诊断和治疗专家指南”进行治疗。 （2）应监测携带COL4A3-COL4A5基因变异的个体是否出现蛋白尿、高血压和肾损害，而携带1个COL4A5变异或2个COL4A3或COL4A4变异的个体应检查听力损失和影响视力的视网膜并发症。 （3）由于COL4A5变异而患有X连锁遗传的Alport综合征的男性，以及由于COL4A5变异并伴有蛋白尿、高血压或肾损害的女性，应使用肾素-血管紧张素-醛固酮阻断治疗，以延缓肾衰竭。由于COL4A3或COL4A4的两种变异以反式形式存在而导致常染色体隐性Alport综合征的个体应从诊断时开始接受治疗。携带COL4A3或COL4A4杂合变异的个体应在出现蛋白尿、高血压或肾损害时开始治疗。 （4）受影响个体的高危家庭成员也应筛查COL4A3-COL4A5基因上的致病性变异。建议携带1个COL4A5变异、2个COL4A3或COL4A4变异、或1个COL4A3或COL4A4杂合变异的男性和女性患者的直系亲属应进行基因检测。 结论 许多可能携带COL4A3-COL4A5致病性变异的个体尚未被诊断，FSGS、不明原因肾衰竭、家族性IgA肾小球肾炎以及疑似的囊性肾病患者中，这些基因变异的证明扩大了COL4A3-COL4A5相关疾病谱。无论临床表现如何，检出COL4A3-COL4A5变异意味着受影响个体应根据“Alport综合征和薄基底膜肾病诊断和治疗的专家指南”进行治疗，高危家庭成员也应予以鉴别和治疗。 参考文献 Savige J, Harraka P. Pathogenic Variants in the Genes Affected in Alport Syndrome (COL4A3-COL4A5) and Their Association With Other Kidney Conditions: A Review. Am J Kidney Dis. 2021 Jul 7; S0272-6386(21)00711-3. 肾病相关内容的往期回顾：
