近日，在《Journal of the American Heart Association》上发表题为“Genetic Causes of Cardiomyopathy in Children: First Results From the Pediatric Cardiomyopathy Genes Study”的文章，该文章对来自北美14家机构的152名家族性或特发性心肌病儿童进行外显子组测序，发现在很大一部分心肌病病因和遗传性未知的儿童中，可以做出明确的分子遗传学诊断，这说明对家族性或特发性心肌病儿童进行常规基因检测是必要的。

儿童心肌病是一种遗传异质性疾病，发病率和死亡率都很高。目前的指南建议对患有肥厚型、扩张型或限制型心肌病的儿童进行基因检测，但在实践中存在差异，且缺乏关于儿童临床试验实践和诊断结果的可靠数据。本研究旨在确定儿童心肌病的遗传原因以及研究临床基因检测的可实践性。

来自北美14家机构的家族性或特发性心肌病儿童被纳入研究。先证者进行外显子组测序。使用临床评级指南，对37个已知心肌病基因中的罕见变异进行致病性评估。在入组的152名先证者中，41%有心肌病家族史。在入组前接受过心肌病临床基因检测的81人（53%）中，39人（48%）的检测结果呈阳性。不同地点间的基因检测率从0%到97%不等。家族史阳性和肥厚型心肌病亚型与基因检测的可能性增加相关（分别为P=0.005和P=0.03）。在未接受临床检测的63名儿童中，另有21%的儿童发现了分子病因，在家族性和特发性病例以及所有亚表型中都发现了阳性结果。

·有什么创新？

对患有心肌病的儿童进行基因检测时存在显著的实践差异。

在大约50%进行临床基因检测的儿童心肌病队列中，有21%的未检患者通过已知的心肌病基因检测得到了诊断性的遗传发现。

·临床意义是什么？

对家族性或特发性心肌病儿童进行常规基因检测是必要的。

在研究开始时，从临床心肌病基因检测组合中选择37个基因进行检测（表1）。这些基因的选择基于商业化临床实验室的基因组合。在临床或儿童研究测试中，这些基因被证明会致病。唯一例外的是TTR基因，它与儿童心肌病无关，但作为潜在的修饰因子包括在内。

表1. 儿童心肌病基因研究中的心肌病致病基因

在81名接受临床心肌病基因组合检测的儿童中，39名（48%）结果为阳性；19例（24%）结果为意义不明确的变异（VUS）；23例（28%）的基因检测结果为阴性（图1）。总体而言，肥厚型心肌病（HCM）患儿的阳性结果频率（68%）高于扩张型心肌病（DCM）患儿（31%；P = 0.0008）。

图1. 按表型分类的81名心肌病患者的临床基因检测结果。

注：致病或可能致病的结果被认为是阳性。未进行心肌病组合测试的患者排除在外。DCM，扩张型心肌病；HCM，肥厚型心肌病；LVNC，左室致密化不全；RCM，限制型心肌病；VUS，意义不明确的变异。

根据37个已知心肌病基因的外显子组测序，32%（49/152）具有阳性致病或可能致病结果。5名儿童（3%）有2个致病或可能致病变异；没有携带大于2个致病或可能致病变异的儿童。阳性结果的差异取决于心肌病类型和家族史的不同（图2）。家族性DCM、HCM、RCM和LVNC/混合病例的诊断率分别为35%、68%、75%和43%。尽管特发性HCM或RCM病例也有较高的诊断率（分别为36%和50%），但特发性DCM病例的阳性检测率较低（9%）。3例孤立性LVNC患儿均无阳性发现，其中2例有阳性心肌病家族史。

图2. 心肌病儿童（按表型和家族史状态分类）的外显子组检测阳性结果频率。

注：DCM，扩张型心肌病；HCM，肥厚型心肌病；LVNC，左室致密化不全；RCM，限制型心肌病。

这次的研究强调，在很大一部分心肌病病因和遗传性未知的儿童中，可以做出明确的分子遗传学诊断。总的来说，本文的研究结果支持在家族性和特发性心肌病病例中使用基因检测。研究人员发现基因检测的诊断率可作为未来研究的最低诊断率。儿童心肌病的其他遗传原因仍有待发现。基因检测实践中的广泛差异性应得到解决，一级亲属的全面心脏筛查和预测性基因检测可得到改进。儿童心肌病基因检测的障碍应该被认识并消除，从而使检测得到更广泛的应用。