近日《Journal of the American College of Cardiology》杂志上刊登了一篇名为“Mechanistic Biomarkers Informative of Both Cancer and Cardiovascular Disease”的综述，讨论了几种心血管病（CVD）和癌症所共享的病理生理过程，如炎症、细胞死亡抵抗、细胞增殖、神经激素应激、血管生成和基因组不稳定性，以了解这两种疾病状态的共同机制。其中，还特别强调了与每种过程相关的重要的循环和基因组生物标志物，及其与癌症和心血管病的风险和预后的关系。
亮点 1. 心血管病和癌症在其发生和发展过程中共享一些相同的病理生理机制。 2. 一些循环和基因组生物标志物可反映这种基本的生物学重叠及共享机制。 3. 在这些生物标志物能应用于临床实践前，应进一步明确其在增强心血管病和癌症的风险预测、筛查和治疗监测方面的临床作用。 心血管病（CVD）和癌症的全球发病率位列前茅，也是全球死亡率的首要原因。早在二十年前，Hanahan和Weinberg通过概述人类肿瘤发生的复杂性及核心生物学原理，而描述了“癌症的标志”。这些基本过程包括肿瘤性疾病所共有的几种获得性能力，包括持续增殖，细胞死亡抵抗和血管生成，以及癌症所共有的2种促癌因素，包括基因组不稳定性和炎症（图1）。重要的是，这几种经典的“癌症的标志”与心血管病间存在生物学特征重叠。最近的研究集中于心血管病和癌症之间潜在的机制联系，以及循环生物标志物如何告知这两种疾病的诊断、预后和治疗。 图1：心血管病与癌症之间共享的病理生理机制 cTnT=心肌肌钙蛋白T；GDF=生长分化因子；hsCRP=高敏C反应蛋白；IL=白细胞介素；NT-proBNP=N末端B型脑钠肽前体；PlGF=胎盘生长因子；sFlt-1=可溶性fms样酪氨酸激酶1；ST2=肿瘤抑制素2。 炎症 高敏C反应蛋白（hsCRP）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤抑制素2（ST2） 炎症通常被认为是生物老化和功能丧失的特征。血管炎症是动脉粥样硬化发生和发展的主要因素。尽管病因仍有争议，但促炎因子（包括hsCRP和IL-6）的循环水平升高，是与CVD无关的传统危险因素（表1）。此外，hsCRP也被用于预测CVD风险，且经常被用于富集患者群体以进行降低心血管风险的干预。然而，癌症和炎症之间的关系是复杂的。诱导IL-6的表达与组织损伤或应激相关，IL-6在肿瘤微环境中的失调可通过实现多种促癌因素，包括组织侵袭和转移、血管生成、DNA损伤修复和抗凋亡作用，来促进肿瘤生长。肿瘤微环境中的炎症因子可能促进肿瘤生长并有利于抵抗癌症治疗。 肿瘤抑制素2（ST2）是IL-1超家族的一员，可作为主要的促炎性细胞因子IL-33的受体。ST2的跨膜异构体（ST2L）在心肌细胞、成纤维细胞和包括巨噬细胞、T细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞在内的多种免疫细胞中表达。IL-33与ST2L的结合启动了一系列下游炎症过程。相反，可溶性ST2（sST2）可作为诱骗受体隔离游离的IL-33，从而促进抗炎作用。IL-33/ST2炎症信号在心肌应激反应中上调，并通过减少细胞凋亡、心肌肥厚和纤维化促进心肌保护作用，而sST2似乎可阻止这些有利作用。因此，sST2在心衰患者中的负向预后价值一直备受关注。IL-33/ST2信号转导也可通过募集影响肿瘤表型的免疫细胞，成为肿瘤微环境的一个有效调节因子，该途径已被证明参与了多种恶性肿瘤的发生和发展。尽管在某些恶性肿瘤中有相反作用的报道，但sST2水平的升高与更为严重的疾病和不良的预后相关。 细胞增殖 半乳糖凝集素3（Galectin-3） 半乳糖凝集素是一类对半乳糖苷有高度亲和力的碳水化合物结合蛋白，广泛表达于人体组织，包括上皮细胞和内皮细胞、感觉神经元和免疫细胞（表1）。半乳糖凝集素在许多生物学功能中发挥着动态的作用，包括增殖、分化、血管生成、细胞粘附和免疫系统的调节。尤其是半乳糖凝集素3，作为一种有丝分裂原，能够通过与旁分泌的相互作用来刺激细胞增殖。因此，它被认为在心血管组织重塑的发病机制中发挥作用，相当于一种反映心脏纤维化和炎症的生物标志物，且其在心衰患者中的预后作用已被广泛研究。与CVD相似，半乳糖凝集素3在癌症患者中也有预后价值。它也可能通过促进免疫抑制肿瘤微环境，及通过与T细胞受体结合减弱T细胞活化来促进癌细胞存活。 细胞死亡抵抗 生长分化因子-15（GDF-15）和心肌肌钙蛋白T（cTnT） 细胞应激反应是一种普遍的防御机制，其发生是为了应对与生物衰老和疾病相关的破坏性环境压力，并引起细胞凋亡（表1）。GDF-15是转化生长因子β细胞因子超家族的一员，是反映细胞应激基本反应的生物标志物。多项研究表明GDF-15具有潜在的心血管和肿瘤预后价值，但缺乏生物标志物的组织或疾病特异性限制了其作为有效的筛选或诊断工具的能力。相反，GDF-15可能最终在改善患者危险分层方面发挥最重要的作用，以便对干预措施进行更全面的评估，这些干预措施可能有效地降低心血管病和癌症的发病率和死亡率。 心肌肌钙蛋白作为心脏损伤和细胞死亡的敏感和特异性的标志物，在评估心脏损伤和功能障碍方面的诊断和预后价值已得到充分肯定。作为心脏损伤和功能障碍的直接生物标志物，cTnT≥0.025ng/ml是轻链（AL）淀粉样变性的主要预后标记物，故相当于原发性心脏病和肿瘤疾病两者中损伤和预后的现有生物标志物。 神经激素应激 血管活性肽和利尿激素 心血管（CV）神经激素，如N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP），通常被用作急性或慢性心衰患者的预后生物标志物（表1）。然而，癌症患者中也观察到了功能性CV神经激素水平的升高。这些神经激素的升高也与促炎症标记物（包括IL-6和C反应蛋白（CRP））的升高相关。 神经降压素（NTS）是另一种具有广泛生理学作用的神经激素，包括心率调节、心肌和血管功能。NTS与去甲肾上腺素一起并存于心脏交感神经中，在空间上与冠状动脉血管系统相关联。NTS及其细胞内受体分拣蛋白的失调与冠状动脉疾病（CAD）的发生和不良的心肌重构相关。NTS及其受体在包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌和胰腺癌在内的许多癌症中上调。尤其是NTS，似乎与激素反应性癌症（如前列腺癌、乳腺癌）有着特殊的关联。这些发现揭示了肿瘤患者中CV神经激素生物标志物升高的潜在功能性意义。 血管生成 可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）与胎盘生长因子（PlGF） 血管的变化对心血管病和癌症都有意义，因为心血管系统和生长中的肿瘤都寻求调节和维持血流。PlGF是血管内皮生长因子（VEGF）家族的一员，在血管生成中起关键作用。sFlt-1是Flt-1（也称为VEGF受体1）的剪接变体，可在血液中循环，能够隔离和抑制PlGF的活性。这些血管生成的生物标志物与心血管病和癌症的临床结局相关。 VEGF家族促进内皮细胞存活，并与肿瘤的发生、侵袭和转移密切相关。虽然sFlt-1本身似乎与肿瘤预后无直接关系，但sFlt-1和PlGF的失衡与某些癌症的预后相关。此外，临床前研究表明，PlGF抑制导致肿瘤生长和转移的减少，PlGF参与促进肿瘤免疫逃逸。这些发现支持了肿瘤发生和正常心血管功能对VEGF生物学的共同依赖性。 基因组不稳定性 克隆性造血 克隆性造血（CH）是源自单个造血干细胞前体的血细胞群的扩展，是血液系统恶性肿瘤的定义性特征，也是人类正常衰老过程中的常见现象（表1）。值得注意的是，除了代表潜在的恶性前体病变外，不确定潜能的克隆性造血（CHIP）还与CV风险增加相关，包括心肌梗死、卒中和CV相关死亡率。此外，尽管克隆大小增加与恶性转化的风险升高相关，但尚不清楚外周血中循环突变克隆的负担是否与CV风险相关。未来的研究需要了解CVD风险降低策略在携带这种新型CV生物标志物的患者中的作用，以及这可能会如何影响癌症患者的筛查和治疗策略。 临床和治疗意义 生物标志物可用于心血管病和肿瘤医学，以告知诊断和预后，并选择患者进行降低风险的干预或疾病治疗。尽管本综述中讨论的许多生物标志物显示出与癌症和心血管病的临床结局有着令人信服的预后相关性，但未来的研究仍需阐明其机制作用及其在风险预测、筛选和治疗监测方面的潜在临床应用。随着心脏病学和肿瘤学领域的发展，生物标志物有望用于指导跨领域的治疗策略，新药开发将能够服务于多种适应症，并改善心血管病和肿瘤的预后。 表1：与癌症和心血管结局相关的生物标志物 AL=轻链；CAD=冠状动脉疾病；CHD=冠心病；CHIP=不确定潜能的克隆性造血；CT-proET1=C末端前内皮素-1；cTnT=心肌肌钙蛋白T；CV=心血管；CVA=脑血管意外；HF=心衰；hsCRP=高敏C反应蛋白；IL=白细胞介素；LVAD=左心室辅助装置；MI=心肌梗死；MR-proADM=中区肾上腺髓质素前体；MR-proANP=中段心房利钠肽原；NT-proBNP= N末端B型脑钠肽前体；NTSR1=神经降压素受体1；OHT=原位心脏移植；VEGF=血管内皮生长因子。 心血管病和癌症通常被视为不同的疾病过程，但最近的研究揭示了这些领域之间的显著重叠。特别是包括炎症、细胞增殖、细胞死亡抵抗、血管生成和基因组不稳定性在内的许多“癌症的标志”，也代表了与心血管病共享的病理生理过程。研究心血管病与癌症之间的机制性生物标志物，为更好地理解这些共享的基本生物学过程，促进这些疾病的风险预测、筛选、治疗监测和新药发现提供了重要的机会。目前，在评估标准心血管生活方式干预和用药作为预防或治疗癌症的潜在策略方面，已取得了进展。随着心脏肿瘤学领域的扩展，纳入了对心血管病和癌症所共享的流行病学和机制的关注，对共同生物标志物的研究无疑将在提高我们对心血管病的基本认识和成功转化为临床方面发挥关键作用。这篇综述强调了我们迫切需要能够阐明诊断、预后和预测性生物标志物的作用，及可以有效治疗癌症并减轻心脏毒性风险的新疗法的研究。 参考文献：Vivek N, Elizabeth W T, Biniyam D, et al. Mechanistic Biomarkers Informative of Both Cancer and Cardiovascular Disease: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol, 2020, 75(21): 2726-2737.
