近日，在Asian Cardiovasc Thorac Ann学术期刊上发表了题为“Thoracic aortic aneurysm gene dictionary”的综述，该综述主要介绍了迄今为止所报道的与综合征型和非综合征型胸主动脉瘤/夹层相关的30多个基因。涉及的致病基因及特异性变异有助于预测疾病表型，包括发病年龄、早发夹层（直径<5 cm）风险以及其他心血管和系统性表现的风险。这种遗传学“词典”已经成为临床现实，使我们可以根据明确的致病突变对相当大比例的胸主动脉瘤/夹层（TAAD）患者进行个性化护理。TAAD患者的广泛基因测序，对迅速扩大该词典以及最终为每名患者提供真正个性化的护理至关重要。

AAA：腹主动脉瘤；AAT：家族性胸主动脉瘤；AD：常染色体显性遗传；AOVD：主动脉瓣疾病；AR：常染色体隐性遗传；ARD：主动脉根部扩张；AVM：动静脉畸形；BAV：二叶主动脉瓣；CAD：冠状动脉疾病；CTD：结缔组织病；CVD：脑血管病；ECM：细胞外基质；EDS：Ehlers-Danlos综合征；FTAA：家族性胸主动脉瘤；FTAAD：家族性胸主动脉瘤和/或夹层；HHT：遗传性出血性毛细血管扩张症；IA：颅内动脉瘤；JP：青少年息肉病；LDS：Loeys-Dietz综合征；MFS：马凡综合征；MYMY：烟雾病；OMIM：在线人类孟德尔遗传数据库；PDA：动脉导管未闭；SMC：平滑肌细胞；SVAS：瓣膜上主动脉狭窄；TGF：转化生长因子；TAA：胸主动脉瘤；TAAD：胸主动脉瘤和/或夹层；TGF-β：转化生长因子-β；TGFBR：TGF-β受体；XLD：X-连锁显性遗传。

胸主动脉瘤（TAA）影响约1%的普通人群，通常表现为临床无症状，但进展性增大直至破裂或夹层发生。治疗的目标是通过预防性外科修复来阻止这些潜在的致命并发症，从而使预期寿命恢复正常。由于TAAD的主要危险因素包括高血压、二叶主动脉瓣、遗传倾向和/或阳性家族史，了解TAAD的遗传学对于提高我们鉴别和危险分层患者的能力至关重要。自20世纪90年代以来，已发现超过30个基因上的变异与TAAD相关（表1）。这些基因通常编码细胞外基质、转化生长因子-β（TGF-β）信号通路或血管平滑肌细胞收缩单位的成分。

表1. 与综合征型和非综合征型胸主动脉瘤和/或夹层相关的基因、相关血管特征和择期手术干预的大小标准。

根据主动脉以外临床表现的存在与否，传统上可将TAAD分为综合征型和非综合征型TAAD。而基于是否存在其他受累家庭成员，非综合征型TAAD可进一步分为家族性TAAD和散发性TAAD。约20%的非综合征型TAAD患者至少有1名受累的一级家庭成员，尽管这可能被低估，因为并非所有家庭成员都进行了常规成像检查。虽然这一广泛的临床分类有助于鉴别TAAD及相关主动脉外临床表现风险增加的患者和亲属，但这些传统的TAAD分类包含明显的异质性表现。越来越清楚的是，我们必须通过致病基因和特异性遗传变异来理解和分类TAAD。

综合征型TAAD包括马凡综合征（MFS）、Loeys-Dietz综合征（LDS）和Ehlers-Danlos综合征（EDS）。受累患者常累及心血管、肌肉骨骼、眼部、皮肤、表皮和其他系统。对这些患者进行基因检测通常可以证实综合征型TAAD的临床诊断。致病基因以及特异性遗传变异与不同的疾病表现相关。

非综合征型家族性TAAD包括20%的孤立性TAAD患者，这些患者至少有1名受累的一级家庭成员。家族性TAAD通常出现在年龄较小和动脉瘤生长速度较快的情况下，表明与散发性TAAD相比致命性增加。临床上，这些患者可以根据其阳性家族史和随后的影像学筛查来确诊。基因检测可以帮助预测并发症的风险，然而只有大约30%的人发现了致病变异。

非综合征型散发性TAAD包括患有孤立的TAAD但无任何一级家族成员受累的个体。一些基因上的变异与散发性TAAD相关。携带致病变异的病例在发生夹层时更年轻。TAAD基因上的有害拷贝数变异，和KIF6、LRP1、ULK4 及包含有害拷贝数变异在内的其他基因上的其他变异，都与TAAD的风险相关。

研究人员已证实了30多个与TAAD风险相关的基因。然而，我们必须超越单基因TAAD，去寻求能够理解TAAD的多因素机制，包括多基因因素和环境因素。TAAD的遗传学词典是一种临床现实。我们现在可以根据明确的致病突变对相当大比例的TAAD患者进行个性化护理。这本迅速扩充的词典每年都会更新一次，增加一些新基因，并发表于《主动脉》杂志上。然而，这项任务远未完成。完成理想的遗传学词典将真正地使我们能够对每名患者进行个性化护理。

自2012年以来，我们获得了耶鲁大学主动脉研究所600多名患者的全外显子组测序（WES）数据。基于此，我们已经在一组TAAD易感基因组合中鉴别出了（可能）致病突变，以及许多临床意义未明变异（VUS）（详见图1以了解已知TAAD风险基因中鉴定出的变异频率分布）。基因检测的诊断率在不同研究中从3%到37%不等，这取决于所使用的TAAD基因组合、VUS的包含情况和患者队列。然而，当鉴定出新变异时，WES允许对WES数据进行追溯性再分析。基因检测结果通常会影响手术的决定，特别是那些与早发夹层（直径<5 cm）风险增加相关的变异（图2）。此外，利用WES鉴定出患者的潜在突变，就可以通过简单、廉价的Sanger测序对其家庭成员进行检测。有共同致病基因的家庭成员将接受连续的主动脉监测。WES数据对于未来发现新的致病突变或变异也至关重要。因此，我们提倡对所有TAAD患者都进行基因检测。

最后，还需要一些其他筛查工具来鉴别那些有TAAD风险的个体，其中大多数都缺乏主动脉外临床表现和已知的TAAD家族史。我们正在努力验证此前的工作，结果显示，“RNA标记（RNA signature）”血液检测诊断TAA的准确率为80%（图3）。通过血液检测对普通人群进行TAA筛查的可能性，使我们可以发现这个原本无声的杀手，从而彻底改变主动脉治疗。

图1. 基于耶鲁大学主动脉研究所常规基因检测项目中的胸主动脉瘤/夹层相关基因的遗传缺陷的频率分布。

图2. 预防性外科干预的升主动脉尺寸（数据来源于表1）。

图3. 胸主动脉瘤的RNA标记试验。（a）在层次聚类图中，每条垂线代表一名患者，每条水平线代表一个RNA。在网格中，绿色表示低表达，红色表示过度表达。注意过度表达和低表达如何聚集，取决于临床表型。（b）如果所有的绿色都在一起，所有的红色都在一起，则该检测的准确度将是100%。结果表明，总体准确度>82%。

参考文献：Stefanie R, Mohammad A Z, Bulat A Z, et al. Thoracic aortic aneurysm gene dictionary. Asian Cardiovasc Thorac Ann, 2020 Jul 20.