家族性高胆固醇血症（FH）的最佳医疗需要以患者为中心的管理、多学科的团队合作、初级保健医生的参与、患者网络、支持小组和高质量的临床登记，通过适合于FH的护理模式来实施。护理模式——基于证据和特定背景的框架，旨在为患者及其家庭提供最高质量的护理——允许将精准及多学科医学应用于FH护理，且可作为全世界内所有高危患者和家庭中预防早发性动脉粥样硬化性心血管病的范例。与FH多方面相关的文献数量呈指数增长，为开发现有护理模式的基本要素提供了新知识。这些要素包括临床诊断标准、基因检测和低密度脂蛋白-胆固醇治疗目标、儿童管理方案、妊娠期妇女的护理、使用的药物治疗、重度FH的脂蛋白血浆置换、以及护理障碍。然而，目前仍需要通过广泛的研究议程、实施策略以及全球合作与倡导来解决欠缺之处，旨在提高循证标准的采纳、成本效益和例行实施。

动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的遗传基础包括导致多基因易感性的常见DNA变异和引起单基因疾病的罕见DNA变异。临床上最重要且可干预的单基因缺陷是家族性高胆固醇血症（FH）。FH主要通过低密度脂蛋白受体（LDLR）损害肝脏清除低密度脂蛋白（LDL），并产生包括早发性ASCVD在内的的典型临床表型。基因诊断技术的进步和新的生物治疗方法的出现改变了人们对FH的看法，使其成为应用精准药物预防社区内家庭中早发性ASCVD的范例。这种相当常见的共显性遗传病，表现为从出生起就开始累积的LDL胆固醇（LDL-C）水平升高对动脉粥样硬化形成的影响，如果不加以治疗，就会导致早发的冠状动脉事件。虽然FH仍未得到充分的认识和治疗，但世界各地的临床研究人员和科学家正积极解决这些护理上的欠缺之处，过去5年间关于FH的文献数量呈指数增长就足以证明这一点。这篇综述中总结了最新的研究进展，并提供了新的知识概要，各专家机构可将其用于FH护理新模式的开发和实施。

关于家族性高胆固醇血症临床特征及相关基因检测的更多介绍，详见：

《家族性高胆固醇血症》

《家族性高胆固醇血症的临床基因检测》

理想的护理模式是一个基于证据的完整系统，可为所有FH患者提供最优质的健康服务。综合模式的体系结构组件如框1所示。我们综述的证据可为该框架的每个组成部分提供信息。

图1显示的一个针对患有FH的成人和儿童的综合护理路径示例，具体内容将在综述后面予以扩展。

图1 | 杂合子FH患者的初级和专科护理整合路径示例图。

红框部分涉及到患者的基因检测和遗传咨询。

几项研究表明，杂合子FH（heFH）的患病率是此前报道的两倍，使得该病成为公众健康的重要问题。由专业人员为FH提供级联（cascade）筛查一直被证明是经济有效的，特别是当家庭成员积极配合时。在初级保健中，实验室报告标记FH的可能性和电子健康记录的数据挖掘在患者检测中是非常有效。但该方法需要由在社区工作的专业护理人员进行的级联检测项目加以补充，最好由一个集中的登记处进行协调。该策略需要初级保健从业人员的密切参与，并且需要评估后才能普遍应用。图1显示了与成人及儿童FH相关的病例发现、诊断和持续治疗的综合示例。人口模型表明，社区中大多数FH患者的检测需要的不仅仅是级联筛查，因为这种方法依赖于不断确诊的新病例。儿童和儿童-父母（反向）级联检测的普遍筛查可能是一种在年轻时尚未发展成为ASCVD前就检出FH患者的有效策略。理想情况下，所有FH患儿最好从5岁开始检测，如果怀疑是纯合子FH（hoFH），则应早于5岁。

荷兰脂质临床网络（Dutch Lipid Clinic Network）和Simon-Broome标准是诊断成人FH先证者病例的最广泛使用的表型方法，一些指南也推荐使用这两种诊断标准。hoFH、heFH和多基因高胆固醇血症之间的LDL-C值重叠，使得开发适用于FH的标准化临床工具造成困难。LDL-C水平和家族史仍然是诊断儿童FH的主要表型标准，但进行级联检测时，需要适当调整年龄、性别及验前概率。hoFH的临床诊断标准可能也存在困难，因为在携带和不携带可影响LDLR通路的双等位基因突变的患者之间，其血浆LDL-C水平似乎存在广泛重叠（图2）。为了规避基因检测的必要性，一份专家共识声明提出了一种表型方法，在该方法中，如果血浆LDL-C水平>10.0 mmol/l（387 mg/dl）；或>8.0 mmol/l（309 mg/dl）且具有一个高心血管风险特征；或>5.0 mmol（93 mg/dl）且具有两个高心血管风险特征，则heFH和hoFH实际上被定义为“重度FH”。但需要警惕的是，对“重度FH”患者进行基因检测可能会允许其使用某些获批药物如洛美他派（lomitapide），并识别需要不同于FH治疗的拟表型如谷固醇血症，因此需要进一步评估。

图2 | FH的表型和遗传谱。

家族性高胆固醇血症（FH）由于其潜在的分子病因和额外的遗传背景而具有多种临床表型。LDL-C水平、基因突变的数量以及其他致病性和/或保护性遗传变异决定了冠心病（CAD）的风险水平。HeFH，杂合子家族性高胆固醇血症；HoFH，纯合子家族性高胆固醇血症；Lp（a），脂蛋白（a）；SNP，单核苷酸多态性。

基因检测已证实，社区人群中单基因FH的患病率为1/200-250，而在高胆固醇血症和早发急性冠脉综合征患者中高达1/10。致病性FH突变的存在意味着在跨度很大的血浆LDL-C浓度范围内发生ASCVD的风险增加（图3）。这一发现强调了LDL-C寿命和动脉粥样硬化负荷的重要性，这两者在单基因FH患者中远高于多基因高胆固醇血症患者。

图3. | 不同LDL-C水平和FH致突变状态下

冠状动脉疾病（CAD）的风险。

以LDL-C水平<3.4 mmol/l且无家族性高胆固醇血症（FH）致病突变为参考，通过校正性别、队列和家族史后逻辑回归分析计算出CAD的比值比（OR值）。

尽管基因检测具有诊断和预后的优点，但在FH患者的临床治疗中却没有得到充分利用。原因包括基因检测的费用、对人寿保险的限制、缺少报销、临床医生在使用基因检测方面的知识和技能差、基因隐私政策和家族级联检测的复杂性，以及遗传咨询服务的可用性低。因此就需要努力克服这些障碍，包括提高卫生专业人员和公众对遗传学和基因组学的了解。所以在2018年，一个国际专家小组认可了基因检测在FH患者护理方面的实用性，包括能够明确诊断、改善风险分层、解决对更有效治疗的日益增长的需求、改善治疗依从性并提高级联检测的精准性和经济有效性。专家组与其他专家机构一致同意，强烈建议将经典基因的基因检测作为最佳诊断方法提供给疑似或确诊为FH表型的患者，并为其知情同意的亲属提供级联检测。

基因检测可能在重度FH和hoFH的护理中起特殊作用。首先，在一些重度FH患者中，基因检测可能是区分hoFH和heFH的唯一方法。其次，当父母双方不确定自己是否患有heFH时，基因检测可以提高遗传咨询优生优育的准确性和实用性。第三，在hoFH患者中，LDLR突变类型可用于预测对治疗的反应，如无效突变患者对他汀类药物和PCSK9抑制剂的反应不好，可能需要新新型药物或治疗方式（如脂蛋白血浆置换和肝移植）。

尽管基因检测的优点十分明显，但FH的实用管理应该由LDL-C水平驱动，且能在基因型不确定的情况下有效进行。一些专家认为，基因检测最重要的作用是确诊FH，其主要目的是对亲属进行级联检测。该推荐可能有助于克服为有效实施基因检测而亟需解决的许多障碍。在二代测序和多基因风险评分的时代，也需要对FH家庭进行更广泛的遗传咨询。

根据已发表的成人heFH数据，一些行为、临床和遗传的因素（图4）可影响ASCVD的风险。Lp（a）水平的升高持续预测不良的ASCVD结局。Lp（a）水平升高也可能加速本身在FH中更为常见的钙化性主动脉瓣狭窄的发展。向心性肥胖可能通过多种机制（包括心外膜脂肪与冠状动脉粥样硬化的存在和严重程度之间的关联）特异性增加FH患者发生ASCVD的风险。反映长期暴露于高LDL-C水平的肌腱黄瘤可独立于FH致病基因突变预测ASCVD。慢性肾病和外周动脉疾病与FH中心肌梗死的风险增加独立相关。在遗传性FH患者群体中，已开发出成人的风险预测公式，涉及肥胖、高血压、吸烟状况、LDL-C水平、Lp（a）水平和ASCVD病史等危险因素，可以较高辨别能力预测首发和复发性ASCVD事件。

其他遗传因素，如9p21.3基因区的变异、ABO血型位点和多基因冠心病风险评分均与FH中的早发性ASCVD相关。

图4 | FH动脉粥样硬化的发生和发展。

家族性高胆固醇血症（FH）动脉粥样硬化及其并发症（斑块破裂、血栓形成和出血）的发生（泡沫细胞形成）和进展（脂质条纹、脂质核心和纤维化）依赖于多种相互作用的危险因素。现已开发出从高质量登记数据（如SAFEHEART）中获得的风险预测算法，用于指导风险重分层和共享决策，以优化对杂合性FH成年患者的治疗。临床指南建议无症状但有一个主要危险因素的FH患者应被认为是动脉粥样硬化性心血管病的高危人群。肌腱黄瘤、颈动脉和冠状动脉斑块反映了高胆固醇负荷随时间推移对终末器官的影响。

由于缺乏临床试验的具体数据，不能严格界定FH患者LDL-C水平的治疗目标。然而，在综合各种证据的基础上，当前的建议是，在成年FH患者中，根据不同的一级预防指南，他汀类药物治疗和饮食最初的目标应是使LDL-C水平比基线水平降低50%以上，即LDL-C水平<1.8 mmol/l（70 mg/dl）或<2.6 mmol/l（100 mg/dl）；根据不同的二级预防或高危患者指南（表1），LDL-C水平<1.4 mmol/l（55 mg/dl）或<1.8 mmol/l（70 mg/dl）。英国国家卫生与医疗保健研究院建议一级预防和二级预防的LDL-C水平均应降低50%以上。对于2年内发生第二次ASCVD事件的FH患者，LDL-C水平目标<1.0 mmol/l（39 mg/dl）被认为是合理的。与美国指南相反，欧洲指南从2019年起建议在影像学上有明确的ASCVD证据或有其他主要心血管危险因素的无症状FH患者，应被认为有很高的心血管风险，并应治疗以达到LDL-C水平<1.4 mmol/l（55 mg/dl），从而消除所谓的一级预防和二级预防之间的区别。一些指南也将非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B（apoB）水平作为二级治疗目标（表1），但其在临床实践中的实用性仍有待证明。

大多数FH患者即使在接受高强度的他汀类药物和依折麦布治疗时仍不能达到表1所示的极低LDL-C的绝对水平，仍有较高的ASCVD绝对风险，因此必须添加PCSK9抑制剂作为三线治疗。

表1 | 指南-heFH患者的推荐治疗目标

除以上内容外，该综述还介绍了FH患者的生化分析、生活方式和非胆固醇因素、药物治疗药物安全性和毒性、女性患者和患儿的护理以及一些全新的护理方法，此外还有护理组织、患者网络和互助小组、临床注册和研究项目等方面的介绍。

参考文献：

Watts GF, Gidding SS, Mata P, et al. Familial hypercholesterolaemia: evolving knowledge for designing adaptive models of care. Nat Rev Cardiol. 2020 Jan 23.