近期，在《Circulation》上发表了一篇名为《Meta-Analysis of Penetrance and Systematic Review on Transition to Disease in Genetic Hypertrophic Cardiomyopathy》的原创研究文章，纳入455篇文章，使用随机效应广义线性混合模型Meta分析来对比两种不同背景下（肥厚型心肌病（HCM）患者和家庭的临床研究与人群或社区研究）肌节或肌节相关基因的横断面患病率和外显率，给出了不同HCM基因上致病或可能致病（P/LP）变异携带者的发病率（变异外显率）的参考范围。此外，还分析了纵向家族/临床研究，估算了从亚临床到显性HCM的表型转化率。
临床视角（Clinical Perspective）
新发现了什么？（What Is New?）
· 在家庭/临床研究中，诊断为HCM的患者中肌节变异的比例≈34%，携带P/LP变异的亲属中HCM的外显率≈57%。
· 在一般人群研究中，肌节基因P/LP变异携带者中的患病率降低50倍（0.7%），而偶然发现的P/LP变异携带者中的外显率降低5倍（11%）。
· 在纵向家族研究中，从平均≈16岁开始，在平均≈8年的随访中，所有基因的汇总表型转化率≈15%。
临床意义是什么？
（What Are the Clinical Implications?）
· 由于外显率是特定于具体情况的，因此与偶然发现携带肌节变异的普通人群中的健康个体相比，不同的监测策略可能适用于高危家庭成员的随访。
· 需要一种包括基础和临床研究的多学科方法，来提高对肌节变异的外显率以及从亚临床到临床显性肥厚型心肌病的转变的理解。
研究背景
HCM以难以解释的左心室肥厚为特征，通常由编码肌节蛋白的基因中的P/LP变异引起。并非所有亚临床变异携带者都会表现出临床显性疾病，因为外显率（肌节或肌节相关P/LP变异携带者发病的比例）是可变的，取决于年龄，并且不能可靠预测。
研究方法
对文献进行了系统的检索。使用随机效应广义线性混合模型Meta分析，来对比两种不同情况下肌节或肌节相关基因的横断面患病率和外显率：HCM患者和家庭的临床研究与人群或社区研究。此外，还分析了纵向家族/临床研究，以调查随访期间从亚临床到显性HCM的表型转化率。
研究结果
纳入455篇文章。在家庭/临床研究中，诊断为HCM的患者中肌节变异的比例为34%。在级联筛查中发现的携带P/LP变异的非先证者亲属中，所有基因的外显率为57%（95%CI，52%-63%），HCM诊断的平均年龄为38岁（95%CI，36%-40%）。MYL3（肌球蛋白轻链3）的外显率从≈32%到MYBPC3（肌球蛋白结合蛋白C3）的≈ 55%不等，TNNT2（肌钙蛋白T2）和TNNI3（肌钙蛋白I3）的外显率为≈60%，MYH7（肌球蛋白重链7）的外显率为≈ 65%。基于人群的遗传学研究表明，P/LP肌节变异存在于背景人群中，但患病率较低，为<1%。HCM在偶然发现的P/LP变异携带者中的外显率也大大降低，为≈11%，范围从社区动脉粥样硬化风险的0%到英国生物样本库的18%不等。在纵向家族研究中，从平均≈16岁开始，在平均≈8年的随访中，所有基因的汇总表型转化率为15%。然而，MYBPC3的短期基因特异性表型转化在≈12%和MYH7的≈23%之间变化（见表1）。
表1 来自横断面研究的家族性HCM的外显率和诊断年龄
注：G+表示肌节或与肌节相关的致病或可能致病变异携带者；G+LVH+，伴左心室肥厚的肌节或与肌节相关变异携带者；NA，不可用。
讨论
在对HCM患者和家庭的临床研究中，携带P/LP肌节变异的HCM患者的患病率为34%，而肥厚型心肌病亲属的HCM横断面外显率为57%。相反，在一般人群研究中，肌节基因P/LP变异携带者中的患病率降低50倍（0.7%），而偶然发现的P/LP变异携带者中的外显率降低5倍（11%）。在纵向家族研究中，从平均年龄≈16岁开始，在平均≈8年的随访中，所有基因的汇总表型转化率为15%。然而，一般人群研究中的表型转化仍然未知（见图1）。
图1 家族中P/LP变异的患病率和外显率与人群研究的比较
注：ARIC显示社区动脉粥样硬化风险。
研究结论
P/LP变异的外显率是高度可变的，并受到当前未定义的、依赖于背景的遗传和环境因素的影响。需要进行更多的纵向研究，来提高对家庭和社区中真实的终生外显率的理解，并确定从亚临床到显性HCM转变的驱动因素。
研究局限性
该Meta分析的一个固有局限性是纳入研究的高度异质性以及缺乏外部验证。异质性可能与HCM发生相关的遗传和环境风险因素的潜在患病率的研究差异有关。此外，报道的P/LP变异的患病率取决于变异分类的标准，这些标准在不同的研究中有所不同，并且在一定程度上是主观的。大多数研究使用超声心动图测量左室壁厚度并诊断HCM。然而，超声心动图在识别左心室肥厚（LVH）方面的敏感性可能低于心血管磁共振成像（CMR）。
安智因生物遗传性心血管病基因检测项目介绍
对于临床确诊或疑似遗传性心肌病患者，可选择安智因遗传性心肌病基因组合检测、遗传性心肌病/离子通道病基因组合检测或全外显子组检测（WES）。
遗传性心肌病基因组合检测可检测79个与扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病等遗传性心肌病及与其临床表现类似的其他疾病相关的致病基因；
遗传性心肌病/离子通道病基因组合检测可检测216个与多种遗传性心肌病/离子通道病及其拟表型（扩张型心肌病、肥厚型心肌病、长QT综合征、短QT综合征等）相关的致病基因；
全外显子组基因检测包括但不限于涉及心血管、肾脏、神经、肌肉、骨骼、内分泌、血液、免疫、皮肤、视力等系统至少12大类3000余种单基因遗传病相关的致病基因。
除了以上检测项目，安智因还提供了与遗传性心血管病相关的其他基因检测，详见下表：
Topriceanu CC, Pereira AC, Moon JC, et al. Meta-Analysis of Penetrance and Systematic Review on Transition to Disease in Genetic Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation, 2024 Jan 9; 149(2): 107-123.
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