CSRP3 p.(Cys150Tyr)变异与杂合个体的迟发性肥厚型心肌病相关
发布时间：2021-01-27 19:00:00来源：
近期，在《European Journal of Medical Genetics》上发表了题为“The p.(Cys150Tyr) variant in CSRP3 is associated with late-onset hypertrophic cardiomyopathy in heterozygous individuals”的研究论文，该研究描述了一个携带CSRP3 p.(Cys150Tyr)错义变异的肥厚型心肌病（HCM）队列，并提供了致病性的支持证据和相关表型的描述。
背景介绍：
肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心血管病，据估计患病率至少为1:500。大多数HCM病例是常染色体显性遗传，其临床表现在家族内也是有差异的。根据目前的临床指南，建议对HCM进行基因检测，以便于对高危亲属进行级联筛查，并提供预后信息。高达50%的HCM患者在遗传学研究中没有发现致病变异。CSRP3变异与HCM有关，但支持致病性的证据尚不明确。
研究方法：
从2014年6月至2019年11月，使用下一代测序技术（NGS）对6456例诊断为HCM的先证者和5012例有其他心肌病的先证者进行了CSRP3测序。此外，3372例疑似遗传性心血管病而非心肌病（主要是离子通道病和主动脉病）的先证者作为对照。
研究结果：
在6456例HCM先证者中，有11例无血缘关系的HCM先证者携带CSRP3 p.(Cys150Tyr)变异。该变异已提交给ClinVar（登录号SCV001423823）。患者来自西班牙的三家医院和英国的一家医院，他们都是欧洲（非芬兰）后裔。而在其他心肌病患者（p<0.0001）或对照人群中（p<0.0001），均未发现该变异。此外，与gnomAD相比，HCM人群中该变异明显增多（11/6456 vs 4/141417；p<0.0001）。其中10例为杂合子，1例为纯合子。纯合子有更严重的表型。在家庭级联筛查中，发现了另外17名杂合变异携带者，而野生型家庭成员均无HCM症状。在28名携带p.(Cys150Tyr)变异的个体（先证者和家庭成员）中，16人（57%）符合HCM标准。表1显示了满足HCM标准的个体的基线特征。受累个体的平均诊断年龄为55（±13）岁，平均左室壁厚（MLVWT）为18（±3mm）mm。变异表现出高度的年龄依赖性外显率。平均随访11（±8）年后，无任何HCM患者出现不良事件。图1按性别显示年龄与MLVWT之间的关系。一般来说，男性比女性表现出更大程度的肥大。可见左室壁厚正常的个体是年轻人。纯合子患者诊断年龄早，其肥大最严重。
表1. 携带CSRP3 p.(Cys150Tyr)变异并满足HCM标准的个体的基线特征
ASH：不对称间隔肥大；ECG：心电图；EF：射血分数；ICD：植入式心律转复除颤器；IVS：室间隔；LA：左心房；LVOTO：左室流出道梗阻；LV：左心室；LVEDD：左室舒张末期直径；MRI：磁共振成像；NSVT：非持续性室性心动过速；PW：后壁；SCD：心源性猝死。
图1. 散点图显示携带CSRP3 p.(Cys150Tyr)变异的患者年龄与最大壁厚（mm）的关系
结论：
CSRP3 p.(Cys150Tyr)变异是肥厚型心肌病的病因之一，其杂合个体发病晚且风险明显降低。虽然还需要更多的证据，但纯合个体可能有更严重的表型。
参考文献：
Salazar-Mendiguchía J., Barriales-Villa R., Lopes L.R., et al. The p.(Cys150Tyr) variant inCSRP3 is associated with late-onset hypertrophic cardiomyopathy in heterozygous individuals. Eur J Med Genet. 2020 Oct 7; 63(12): 104079.
· 运动越多，肥厚型心肌病患者的死亡率越低——《英国运动医学杂志》的最新研究
