简介 INTRODUCTION 通过对致病性遗传变异进行人群筛查，可以识别患有可干预的癌症、心脏病和其他不会引起临床关注的疾病的风险个体。例如，对未选择的人群进行致病性/可能致病性BRCA1/2变异的筛查，可以识别出携带这些变异的个体，其中50%的阳性个体没有明确的增加患癌风险的个人病史或家族史。此外，基因组筛查项目不仅可以识别患有早发性癌症的个体，还可以改善高胆固醇个体的药物管理。 遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征（BRCA1和BRCA2基因）、Lynch综合征（MLH1, MSH2,MSH6, 和PMS2基因）和家族性高胆固醇血症（LDLR, APOB, 和PCSK9基因）这三种遗传病通过临床干预措施可降低个体的发病率和死亡率（疾病预防和控制中心，一级证据）。然而，目前具有这些疾病遗传风险的个体中，仅有一小部分被确诊。本研究通过观察性研究，回顾了Geisinger’s MyCode社区健康倡议参与的基因组筛查计划的临床数据，总结了具有可能导致上述三种遗传病的致病性/可能致病性基因变异的成年受试者的临床结局。本文着眼于识别遗传状态未知的个体，以及这些受试者在知晓基因检测结果后可能获得哪些干预措施，不仅为一级遗传病人群筛查的临床应用提供了早期证据，并强调了将遗传信息转化为临床健康管理程序的重要性。
材料与方法
MATERIALS AND METHODS 1、受试者（Participants） 受试者包括2015年5月—2018年2月Geisinger’s MyCode研究披露的所有具有一级变异（致病性/可能致病性基因变异）的个体，从而让参与者有足够的时间进行推荐的疾病风险管理。 数据来源与管理 2、（Data sources and measurement） 本文回顾了2018年6月至7月的Geisinger电子健康记录（electronic health record, EHR），包括个人病史和家族史、诊断结果，以及指南推荐的针对每种遗传病（HBOC综合征、Lynch综合征和FH）的风险管理程序（见表1）。 表1. 个人病史、家族史和相关疾病风险管理 3、统计方法（Statistical methods） 所有数据均按照缺失值和异常值进行汇总，分析采用SAS v9.4 (SAS Institute Inc.， Cary, NC)。 结果 RESULTS 1、 受试者特征（Participant characteristics） 本研究中受试者（n=351）的人口统计与健康特征见表2。其中349名受试者中发现了三种遗传病的致病性/可能致病性变异。受试者中54%为女性，99%自述为欧洲血统，99%自述为非西班牙裔种族，年龄中位数为63岁。与成年的MyCode受试者和活跃的Geisinger患者相比，受试者中欧洲血统和非西班牙裔种族的比率显著更高，中位年龄较大，合并症指数更高。从基因检测结果发布到电子病历核查的中位时间为21.8个月（范围0.6–43.4个月）。在MyCode结果公布之前，87%的受试者（305/351）不知道临床基因检测的结果。 表2.受试者的人口统计与健康特征（n=351） 2、临床结局（Clinical outcomes） （1）在305名不知道临床基因检测结果的受试者中，42%的个体HER记录中有相关疾病的个人病史，50%的个体有相关疾病的家族史，总计65％的个体有相关疾病的个人和/或家族史的EHR证据（见图1）。在基因检测结果发布前，患有FH或Lynch综合征的受试者均没有相关的临床诊断。与HBOC或Lynch综合征患者相比，FH患者的相关个人病史和家族史更为常见。 （2）在基因检测结果发布后，84%（255/305）的受试者按年龄、性别和之前的治疗条件推荐进行疾病风险管理。其中70%（179/255）的受试者至少有一种推荐的风险管理程序，在推荐进行风险管理的受试者中，有59％（105/179）的个体曾进行了至少一项风险管理（例如，乳腺核磁共振）。在结果公布前，未进行任何建议风险管理的132名合格受试者中，有56％（n=75）的患者在公布后建议进行风险管理。 图1. 相关个人病史和家族史的统计 （3）在基因检测结果公布后，13%（41/305）事先未获知结果的受试者的HER更新了相关临床诊断（见表3）。 a. 在基因检测结果公布后被诊断为HBOC相关病变的10名受试者中，有9人为0期、I期或II期疾病；另一组为浆液性输卵管上皮内癌，这是HBOC相关卵巢癌的前驱病变。 b. 在结果公布后被诊断为Lynch相关病变的5名受试者都有腺瘤（4个是结肠腺瘤，1个是皮脂腺瘤）。在这15名HBOC或Lynch相关的受试者中，有8人（53%）的EHR文件显示临床诊断与基因检测结果公布相关。 c. 在结果公布后被诊断携带FH变异的26名受试者中，20名为LDL-C≥190 mg/dL，5名为动脉粥样硬化，4名为跛行和/或周围性血管疾病，2名为脑血管意外，7名具有FH外表特征（3名为黄色瘤/睑黄疣，4名为角膜弓）。其中17人（65%）的EHR文件显示临床诊断与基因检测结果公布相关。 表3. 基因检测结果公布前后合格受试者的 风险管理以及诊断的情况 在双变量分析中，相关疾病的个人病史和家族史，临床基因检测结果公布后的遗传咨询，遗传状况（与HBOC相关变异相比，具有FH相关变异的受试者表现更好，Lynch综合征相关变异的受试者表现更差），以及在公布前的建议时间间隔内的建议风险管理程序均与公布后采用一项或多项建议显著相关（见表4）。在对包括这些变量以及年龄和女性的每个变量进行Logistic回归分析时发现，公布结果后的遗传咨询、遗传状况和先前的风险管理仍与结果公布后推荐的风险管理程序显著相关。 表4. 合格受试者的特征与基因检测结果 公布后风险管理之间的关联 结论 Conclusion 综上，人群基因组筛查可以识别以前未被识别的具有癌症和心脏病遗传风险的高危个体，促进风险管理和早期癌症检测，这一点在针对具有一级基因变异个体的临床结局研究中得到了证实。本研究还强调了确定最佳统计方法以解决电子病历数据分析中潜在不确定性的必要性。 参考文献： Adam H Buchanan, H Lester Kirchner, et al. Clinical Outcomes of a Genomic Screening Program for Actionable Genetic Conditions. Genet Med. 2020 Jun 30.
