多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤，可导致骨质破坏和骨髓衰竭。尽管MM病变在形态学上可能相似，但根据细胞遗传学可将患者分为不同的危险组。国际骨髓瘤工作组建议将高危细胞遗传学异常定义为至少伴有t(4;14)、t(14;16)或del17p任意一个。高危细胞遗传学异常的MM患者预后较差。Weisel K等进行了一项基于细胞遗传学的CASTOR亚组分析，评估达雷木单抗+硼替佐米+地塞米松治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者（RRMM）40个月的疗效和安全性。结果显示，与Vd治疗组（硼替佐米+地塞米松）相比，DVd治疗组（达雷木单抗+硼替佐米+地塞米松）的中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）显著延长，微小残留病（minimal residual disease，MRD）阴性和持续MRD阴性患者的比例显著升高；DVd治疗组与Vd治疗组的安全性相似。

498名患者随机接受DVd治疗和Vd治疗，DVd组251名，Vd组247名。356名（71%）患者接受细胞遗传学检测，283名（57%）采用FISH检测，217名（44%）采用核型分析，144名（29%）患者同时使用两种方法检测。表1展示以细胞遗传学风险状态为基础的患者人口统计学、基线疾病和临床特征。在达到完全缓解（complete response，CR）或疗效更好的患者中，有15（16%）名患者未进行MRD评估。

表1 患者的人口统计学、基线疾病和临床特征

DVd 达雷木单抗/硼替佐米/地塞米松，Vd硼替佐米/地塞米松，ISS国际分期系统，ECOG东部肿瘤协作组，ASCT自体干细胞移植，PI蛋白酶体抑制剂，IMiD免疫调节药物，FISH荧光原位杂交

注：由于四舍五入百分比可能不等于100%。a. 基于FISH/核型检测；b. 具有t (4;14)， t(14;16)，或del17p异常的高危细胞遗传学患者；c. ISS阶段是基于血清β2-微球蛋白和白蛋白的结合；d. 具有≥2个t(4;14)，t(14;16)，或del17p异常的患者。

在标危和高危细胞遗传学异常亚组中，分别有170（62%）和50（68%）名患者中止治疗（表2）。因病情进展而停药的Vd治疗患者中，标危亚组9名（共34名），高危亚组2名（共12名），这些患者随后接受达雷木单抗单药治疗。

表2 中止治疗患者的细胞遗传学风险

a. 基于FISH/核型检测；b. 具有t (4;14)， t(14;16)，或del17p异常的高危细胞遗传学患者；c. 安全人口；d. 治疗结束前“患者中止治疗”的原因。

在平均40个月的随访后，与Vd治疗组相比，DVd治疗组患者的中位PFS显著延长（标危：16.6m vs. 6.6m，P＜0.0001，图1a；高危：12.6m vs. 6.2m，P=0.0106，图1b）。既往接受过至少1种治疗的患者中，相比Vd，DVd治疗组患者的中位PFS显著延长（标危：29.8m vs. 7.5m，P＜0.0001，图1c；高危：20.1m vs. 8.4m，P = 0.0026，图1d）。

ITT/生物标记风险人群(ITT人群中符合生物标记风险评估标准的患者)中的PFS：a标危细胞遗传学异常患者b高危细胞遗传学异常患者。既往1种治疗方案的PFS患者：c标危细胞遗传学患者和d高危细胞遗传学异常患者。CI，置信区间；DVd，达雷木单抗加硼替佐米/地塞米松；HR，风险比；ITT，意向治疗；PFS，无进展生存率；Vd，硼替佐米/地塞米松

DVd治疗组较Vd治疗组有更高的总缓解率（overall response rate, ORR）（标危：84% vs. 62%，P＜0.0001；高危：85% vs. 56%，P = 0.0512），包括完全缓解或更好的响应（标危：28% vs. 10%；高危：28% vs. 6%），以及非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR）或更好的响应（标危：62% vs. 28%，P＜0.0001；高危：59% vs. 32%，P = 0.1259；表3)。相比Vd，DVd患者达到VGPR的中位时间更短（标危：3.5m vs.未评估，P＜0.0001；高危：3.5m vs. 6.2m；P = 0.1004)。

在DVd治疗组中，MRD阴性患者（<10-5）的比例高于Vd组（标危：11% vs. 3%，P=0.0091；高危：15% vs. 0%，P=0.0271）。与Vd组相比，DVd治疗组患者的MRD阴性持续至少6个月，与细胞遗传学风险状态无关。DVd组中有2例（1%）标危患者和3例（8%）高危患者的MRD阴性持续至少12个月，而Vd组两种亚组均无MRD阴性。

表3标危和高危细胞遗传学异常患者的缓解率和MRD阴性比例

a. 具有t (4;14)， t(14;16)，或del17p异常的高危细胞遗传学患者; b. 响应评估人口；c. ≥CR=sCR+CR；d. ≥VGPR=sCR+CR+VGPR；

e. ITT人口（标危：DVd，n = 141；Vd，n = 140；高危：DVd，n = 40；Vd, n = 35）。

与Vd组相比，DVd治疗组患者的后线治疗中位PFS延长（PFS on the subsequent line of therapy）（标危：34.2m vs. 18.5m，P＜0.0001，图2a；高危：28.1m vs. 19.7m，P = 0.0915，图2b)。在既往接受过1种治疗的患者中，DVd治疗组患者中位PFS2较Vd组患者延长（标危：未评估 vs. 23.4m，P = 0.0009，图2c；高危：34.9m vs. 25.1m，P = 0.1951，图2d）。

图2 基于细胞遗传风险状态的PFS2值

ITT/生物标记风险人群(ITT人群中符合生物标记风险评估标准的患者)中的PFS2：a标危细胞遗传学异常患者b高危细胞遗传学异常患者。既往1种治疗方案的PFS2患者：c标危细胞遗传学患者和d高危细胞遗传学异常患者。CI，置信区间；DVd，达雷木单抗加硼替佐米/地塞米松；HR，风险比；ITT，意向治疗；PFS，后续治疗的无进展生存率；Vd，硼替佐米/地塞米松

在数据分析期间，高危细胞遗传学异常的患者中，DVd治疗组有21例死亡，Vd治疗组有23例死亡。总生存期数据尚不成熟，随访仍在进行中。

表4总结了至少25%的患者治疗期间出现的所有不良事件（Treatment Emergent Adverse Event, TEAE），以及至少5%的患者治疗期间出现的3/4级不良事件。由于药物不良反应导致的停药率在DVd组和Vd组相似（标危：8% vs. 10%；高危：10% vs. 9%）。

表4 最常见的是任意级(25%的患者)和3/4级(5%的患者)治疗诱发的不良事件

达雷木单抗是一种人源性IgGκ单克隆抗体，能靶向CD38并通过多种途径发挥抗肿瘤作用。达雷木单抗被批准作为单药或联合治疗复发难治性MM患者，1）与硼替佐米/地塞米松(Vd)或来那度胺/地塞米松(Rd)联合治疗既往接受过至少1种治疗方案的MM患者，2）与泊马度胺/地塞米松联合治疗既往接受过至少2种治疗方案（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的MM患者，3）与硼替佐米/美法仑/强的松联合或与来那度胺/地塞米松联合用于新诊断的不适合自体干细胞移植的MM患者，4）与硼替佐米/沙利度胺/地塞米松联合用于新诊断的适合移植的MM患者，5）单药治疗用于既往接受过至少三种方案治疗、或对蛋白酶抑制剂和免疫调节剂均无效的MM患者。

CASTOR亚组分析显示，在平均40个月的随访后，无论细胞遗传风险状况如何，DVd治疗组患者在PFS方面的获益显著优于单纯Vd治疗组。值得注意的是，高危细胞遗传异常患者接受DVd治疗可获得MRD阴性，这表明靶向CD38联合其他标准治疗方案有助于改善该群体的不良预后。在不远的将来，针对高危RRMM患者的治疗方案选择仍然存在分歧，潜在的治疗方案包括达雷木单抗联合泊马度胺、卡非佐米或硼替佐米、来那度胺和地塞米松。