最近，在JACC（美国心脏病学会杂志）上发表的最新文章《Concealed Cardiomyopathy in Autopsy-Inconclusive Cases of Sudden Cardiac Death and Implications for Families》中，通过对尸检无明确结果的心原性猝死（Sudden Cardiac Death, SCD）病例进行基因检测，发现其中隐藏了很多心肌病（Cardiomyopathy, CM）相关变异，这不仅可对其亲属及后代进行详尽的筛查和遗传咨询，提高CM诊断率，也可为患者家属提供最合适的护理方式。
研究目的
目前SCD患者的基因检测以尸检结果为指导，尽管尸检仍存在挑战，但越来越多的证据表明，恶性心律失常可能发生在遗传性心肌病的结构改变之前，所以也被称为“隐匿性心肌病（Concealed Cardiomyopathy, CCM）”。本文试图鉴定与尸检无明确结果的SCD有关的基因谱，并阐述确定CCM对SCD家庭持续护理的影响。
研究方法
使用标准化判定准则，将尸检无明确结果的SCD病例认为是心脏结构正常或意义不明的亚诊断结果（subdiagnostic findings）。根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）指南对基因变异的致病性进行分类，并在允许的情况下对家庭成员进行随访。
研究结果
在91例尸检无明确结果的SCD病例（平均年龄为25.4±10.7岁）中发现了20种致病变异，无论是否存在亚诊断结果，其发生率均相似（25.5% vs 18.2%；P=0.398）；CM相关基因包括70%的临床可操作变异，且在尸检时出现亚诊断性结构改变的病例中占比较高（79% vs 21%；P=0.038）。在20种致病变异中有6种与致心律失常性心肌病（Arrhythmogenic Cardiomyopathy, ACM）相关。近三分之二的基因型阳性亲属在初始评估或后续随访中观察到相关表型，27名基因型阴性的一级亲属不再进行持续性筛查（见图1，图2）。
图1 CCM在尸检亚诊断异常的SCD病例中的发生率
注：（A）CM相关基因的致病变异（蓝色）在SCD患者中比心脏结构正常的患者中更常见（79% vs 21%；P=0.038）。（B）队列中大多数致病变异在CM相关基因（蓝色）中被确认，其中与ACM相关的基因占主要，用星号表示。†COL3A1与血管性Ehlers-Danlos综合征相关，与原发性心肌病或心律失常无关。IAS：遗传性心律失常综合征。
图2 尸检无明确结果的SCD病例的CCM的鉴定指导家庭成员管理
注：尸检无明确结果的SCD患者中发现了CM相关基因的致病变异，常见于尸检为亚诊断结果的患者，这些变异对指导幸存亲属的管理是非常重要的。IAS：遗传性心律失常综合征。
主要观点
患者护理和程序技能方面的能力：尸检未能揭示SCD患者明确原因时，可能具有与CM或心律失常综合征相关的致病基因变异。鉴定这些变异并与遗传咨询相结合，可以改善在世亲属的护理方式。
转化前景：对SCD患者家庭成员的长期随访可以确定基因型阳性但表型阴性个体疾病发展的危险因素，从而告知预后并改善诊断和管理策略。
结论
在尸检无明确结果的SCD病例中，CCM是一个非常重要但未被充分认识的死亡原因，尤其是在尸检中发现细微的、亚诊断性变化的情况下。ACM相关基因的致病变异是SCD中CCM的常见原因，鉴定这些变异可以改善对幸存亲属的管理。全面的先证者评估，包括基于证据的CM和IAS相关基因的基因检测，可以增加SCD家庭在世亲属的诊断率和改善护理方式。
SCD相关基因检测项目
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适用人群如下：
参考文献
Isbister JC, Nowak N, Yeates L, et al. Concealed Cardiomyopathy in Autopsy-Inconclusive Cases of Sudden Cardiac Death and Implications for Families. J Am Coll Cardiol. 2022 Nov 29; 80(22): 2057-2068.
往期回顾
《新突破 | 《Nature Medicine》发布肥厚型心肌病基因治疗新进展——突变特异性基因变异有望实现》
