近日，在《Nature Genetics》上发表题为“Genome-wide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility”的文章，该文通过全基因组关联分析（GWAS），发现了Bugada综合征（Brugada syndrome, BrS）风险相关的新的基因位点，并强调了钠通道调节疾病易感性的新机制。

Brugada综合征（BrS）是一种与年轻人猝死相关的心律失常疾病。除了编码心脏钠通道Na_V1.5的SCN5A外，易感基因在很大程度上仍然未知。在这项研究中，研究人员进行了全基因组关联荟萃分析，包括2820例无血缘关系的BrS病例和10001例对照个体，并在12个位点（包括10个新位点）中确定了21个关联信号。单核苷酸多态性（SNP）-遗传力评估表明有很强的多基因影响。基于21个易感变异的多基因风险评分分析表明，不同患者亚群中常见风险等位基因的累积贡献不同，也证明了与普通人群心电特征和疾病的遗传相关性。心脏转录因子基因位点的优势表明，转录调控是BrS发病机制的关键特征。此外，对编码微管正端结合蛋白EB2的MAPRE2基因的功能研究指出，微管相关的转运作用影响Na_V1.5的表达，这是一种新的潜在分子机制。综上所述，这些发现拓宽了我们对BrS遗传结构的理解，并对其分子基础提供了新的见解。

表1. BrS-GWAS荟萃分析中全基因组显著关联信号（P<5×10^-8）的SNP和效应预估

注：a代表条件分析中与BrS相关的变异。

图1. 特定患者亚群中PRSBR的分布

注：a、携带SCN5A罕见致病或可能致病变异（SCN5A⁺；蓝色）的BrS病例与未携带此类变异（SCN5A^-；红色）的BrS病例的PRS_BrS分布直方图。b、出现自发1型BrS心电图（蓝色）的BrS病例与仅在钠离子通道阻滞剂激发（药物诱导；红色）后出现1型BrS心电图的BrS病例的PRS_BrS分布直方图。根据21个BrS风险等位基因及其相应的效应大小，计算每个人的PRS_BrS。结果经过logistic回归后获得，双侧P值未经多重检验校正。报道的P值是指两组之间PRS_BrS单位的差异。虚线表示每组的平均PRS_BrS。

根据21个风险等位基因及其相应的效应大小，计算了每个个体的多基因风险评分（PRS_BrS）（见图1）。与没有此类变异的病例（SCN5A^–）相比，SCN5A⁺病例的平均PRS_BrS较低，这表明SCN5A^–患者中与BrS相关的常见变异的负担较高，这在其他遗传性疾病中也同样显示。同时，发现Brs多基因易感性与普通人群心电特征和疾病的遗传具有相关性（见图2）。

图2. Brs多基因易感性与常见心血管疾病和特征之间的关系

有多个层面的证据表明，在BrS的发病机制中，会发生传导减慢和I_Na减少，以及将末端结合蛋白与质膜上的离子通道联系起来，发现微管功能的调节和随后的离子通道运输的改变可能是导致BrS的一种新的分子机制。尽管延长复极的作用与目前关于BrS发病机制的假说不一致，但仍需进一步研究其潜在的分子机制，并对导致观察到复极异常的离子通道进行深入了解。

首先，本研究确定了总共12个与BrS相关的位点，其中三个位点含有多个关联信号。其次，SCN5A-SCN10A位点上的8个独立关联信号突出了钠通道功能降低在BrS易感性中的首要作用，而包含心脏转录因子基因的8个位点则指出转录调控是BrS发病机制的关键特征。第三，MAPRE2的功能研究支持通过微管网络调节Na_V1.5是BrS发病的新机制。第四，使用英国生物库的分析强调了BrS和一般人群中的心电特征以及常见疾病之间的遗传重叠。最后，根据PRS分析，不同BrS患者的疾病阈值是通过罕见SCN5A变异、常见风险等位基因和钠通道阻断的不同贡献而达到的。综上所述，这些发现拓宽了我们对BrS遗传结构的理解，并对其分子基础提供了新的见解。