近期，美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）在《Genetics in Medicine》上再次发布了临床外显子组和基因组测序（ES/GS）次要发现（Secondary Findings, SF）报告的政策声明，本次主要将3个新基因（CALM1、CALM2和CALM3）添加到v3.2列表中，并简要描述了添加这些基因时考虑的因素。另外，ATP7A基因曾被考虑纳入到列表中，但最终被排除在外，如果出现与Menkes病或与该基因相关的其他表型的新数据，ATP7A可能在未来再次被收录。
新增基因——CALM1、CALM2和CALM3
由于心力衰竭和心原性猝死的发病率和死亡率较高，而这些疾病可以通过完善的干预措施进行治疗或预防，因此自SF列表推出以来，心血管病相关基因就已经被纳入到该列表中。本次新增的三个基因CALM1、CALM2和CALM3均与长QT综合征（Long Q-T syndrome, LQTS）的易感性相关（见表1），与先前版本的SF列表中已经包含的其他心原性猝死基因相比，现有证据支持，存在类似或更高的发病率和死亡率风险。这3个钙调素基因（CALM1、CALM2和CALM3）位于不同的染色体上，但它们编码相同的149个氨基酸。这3个之前都被临床基因组资源中心（Clinical Genome Resource, ClinGen）归类为有明确的LQTS非典型特征证据，如在婴幼儿时期出现，并伴有功能性心脏传导阻滞和严重QT间期延长。
注：AD，常染色体显性遗传；AR，常染色体隐性遗传；XL，X连锁遗传；SD，半显性遗传。
另外，本次还给出了关于TTN基因可报告变异的一些建议，例如，建议将TTN截短的变异称为TTNtv，而不是功能丧失（Loss-of-function, LOF）的变异；建议只有TTN的移码、无义以及已知影响TTN外显子剪接的变异，可进行致病性评估。
被提名加入SF名单的基因——ATP7A
先天性代谢病中工作组考虑了ATP7A的提名，ATP7A与Menkes病相关（见表2）。Menkes病是婴儿期发病，发病率高，致病基因（ATP7A）可以通过全外显子组测序进行评估，并且有潜在的治疗方法。但经过仔细评估，目前并没有足够的证据表明，该病的唯一可用治疗方法（皮下注射组氨酸铜）是有效的；此外，这种治疗方法可能具有潜在的毒性。同样，对组氨酸铜疗效证据不足的担忧也适用于枕角综合征（OHS）和ATP7A相关的远端运动神经病变（DMN），最终ATP7A未被纳入到列表中。
结论
ACMG次要发现工作组（SFWG）创建了一种机制，将SF报告政策和原则更新与SF基因列表的更新分开。这种双重发表的方法有助于更频繁地更新实际的SF基因列表，每年在大致相同的时间更新发布一次，以便实验室和报告流程的更新。
参考文献
[1] Miller DT, Lee K, Abul-Husn NS, Amendola LM, et al; ACMG Secondary Findings Working Group. ACMG SF v3.2 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023 Jun 15:100866.
[2] Miller DT, Lee K, Abul-Husn NS, Amendola LM, et al; ACMG Secondary Findings Working Group. ACMG SF v3.1 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2022 Jul;24(7):1407-1414.
往期回顾
《ACMG指南更新（ACMG SF v3.1）——临床外显子组和基因组测序的次要发现列表更新》
