家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体（共）显性遗传病，其主要临床表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平明显升高，以及皮肤/腱黄色瘤。由于FH患者从出生就处于高血清LDL-C水平暴露状态，所以动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）风险明显增高。然而，在LDL-C水平中度升高的个体中，FH变异对冠心病（CHD）风险的影响尚未得到量化。

2024年1月31日在美国医学会杂志（JAMA）上发表的一篇名为《Familial Hypercholesterolemia Variant and Cardiovascular Risk in Individuals With Elevated Cholesterol》的文章，该文章评估了在LDL-C水平中度（130-189 mg/dL）和重度（≥ 190 mg/dL）升高的个体中，与FH变异相关的CHD风险，并量化美国成年人因FH变异导致的多余CHD死亡，同时该研究也表明即使在LDL-C水平中度（130-189 mg/dL）升高的个体中，携带FH变异与2倍高的CHD风险相关。而《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》中指出，基因检测出LDLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1基因致病性变异是诊断FH的金标准，但未发现上述基因突变并不能排除FH。因此，需要进一步的研究来评估将基因检测加入传统表型FH筛查中的价值。

FH变异如何影响患有中度（LDL-C 130-189 mg/dL）或重度（LDL-C ≥ 190 mg/dL）高胆固醇血症的成年人患CHD的风险？

在这项对21426名参与者（中位随访时间为18年）进行的联合队列研究（数据收集于1971~2018年）中发现，即使在LDL-C水平中度升高的个体中，携带FH变异与2倍高的CHD风险相关。CHD风险的增加似乎主要是因为FH变异携带者的终生累积LDL-C暴露量明显高于非携带者。

研究结果表明，FH的基因检测可能有助于完善LDL-C以外的风险分层；需要进行临床研究来评估将基因检测加入传统表型FH筛查中的价值。

1）在21426名既往无CHD的个体（平均[SD]年龄为52.1[15.5]岁，女性为12041[56.2%]名）中，63（0.3%）名携带FH变异（均为杂合型FH；其中41名携带LDLR变异，21名携带APOB变异，1名携带PCSK9变异）。在携带FH变异的个体中，有8（13%）名、22（35%）名和33（52%）名个体的LDL-C水平分别低于130 mg/dL、在130-189 mg/dL范围内，以及高于190 mg/dL。

2）与中年时LDL-C水平相似的无FH变异的个体相比，从成年早期开始，FH变异携带者的LDL-C水平更高（见图1）。

图1 LDL-C水平在FH变异的携带者和未携带者体内的分布

注：FH变异携带者以1:5的比例与无FH变异的个体进行匹配，匹配条件包括年龄（在3岁内）、性别、种族、民族、未经降脂治疗的LDL-C水平（在5 mg/dL内），以及在50至60岁期间最后一次测量经降脂药物治疗后的LDL-C水平。采用线性混合效应模型对重复测量的未经降脂治疗的LDL-C水平与年龄及FH变异状态进行拟合，其中年龄被建模为带有随机截距和斜率的限制性立方样条。

3）在LDL-C水平中度（LDL-C 130-189 mg/dL）和重度（LDL-C ≥ 190 mg/dL）升高的个体中，与无FH变异的个体相比，FH变异携带者新发CHD的调整后风险比分别为2.9（95% CI, 1.4-6.0）和2.6（95% CI, 1.4-4.9）。

4）据估计在美国成年人中，年龄在20岁及以上、没有CHD病史、未经降脂治疗的LDL-C水平为130 mg/dL及以上的人数超过了7370万，其中超过41.7万人携带FH变异（见表1）。

5）在未经降脂治疗的LDL-C水平中度（130-189 mg/dL）升高的个体中，预计FH变异携带者将比未携带者多经历28000（95%UI，26000-29000）次终生CHD事件和12000（95%UI，9000-14000）次CHD死亡 ；在未经降脂治疗的LDL-C水平重度（≥ 190 mg/dL）升高的个体中，预计FH变异携带者将比未携带者多经历54000（95%UI，51000-56000）次终生CHD事件和15000（95%UI，11000-19000）次CHD死亡，这些多出的死亡意味着，与未经降脂治疗的LDL-C水平为130-189 mg/dL和超过190 mg/dL的无FH变异的个体相比，FH变异携带者的平均寿命将减少1.6（95%UI，1.5-1.6）年和1.5（95%UI（1.4-1.6）年（见表1）。

表1根据美国成年人FH变异状态估计CHD的发病率和预期寿命

注：UI：不确定性区间；CI：置信区间。

1）即使LDL-C水平仅中度（130-189 mg/dL）升高，携带FH变异与2倍高的CHD风险相关，并且预计将导致更多的CHD死亡。

2）FH变异携带者与未携带者相比，终生累积LDL-C暴露量明显更高，这似乎在很大程度上解释了增加的CHD风险。

3）当仅知道基线LDL-C水平时，FH变异可能提供增加CHD风险的见解，但如果已知过去的累积LDL-C暴露量，这种情况可能并不成立。因此，需要进一步的研究来评估将基因检测加入传统表型FH筛查中的价值。

在2020中国心血管健康大会、第十届中国胸痛中心大会、2020中国非公立医疗机构协会心血管疾病专业委员会年会召开期间，中国心血管健康联盟与北京安智因生物技术有限公司共同发布中国“FH万人筛查行动计划”。

基因检测是FH诊断的金标准，可以在患者出现早期症状前给予明确诊断，还能进一步对其家系进行遗传筛查，从而使所有患病成员都能得到针对性的治疗和管理。作为心血管健康联盟的项目合作伙伴，我司将发挥自身在遗传性心血管疾病的筛查和解读优势，不遗余力地推进中国“FH万人筛查行动计划”的实施，最大程度地降低FH患者心血管疾病的死亡风险，进而延长患者的寿命。

Zhang Y, Dron JS, Bellows BK, et.al. Familial Hypercholesterolemia Variant and Cardiovascular Risk in Individuals With Elevated Cholesterol. JAMA Cardiol. 2024 Mar 1;9(3):263-271.

中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组等. 家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识. 中华心血管病杂志, 2018, 46(2): 99-103.