与主动脉病相关的二叶主动脉瓣（BAV）是普通人群中最常见的先天性心脏病。它远非一种简单无害的瓣膜畸形，而是一种复杂的异质性疾病，是慢性和急性病理（早期瓣膜病、动脉瘤、夹层）的来源。尽管近年来进行了大量研究，但这种病理的遗传、表观遗传、分子异质性和复杂性仍不能让它的致病及个体发育机制得到完全了解。本文综述了二叶主动脉病的分子和遗传学研究的最新进展。

导致 BAV 患者升主动脉扩张的病因和发病机制尚不确定。目前有两种理论，一个是“遗传学说”：该理论支持携带双瓣叶并同时影响主动脉的患者中不同基因突变的存在。另一个是“血流动力学理论”。由于 BAV 的异常开口，形成了指向主动脉壁的偏心流，这种恒定的切向力最终导致扩张。随之而来的负荷被称为“壁剪应力”（WSS）。瓣膜退行性变被证明会影响血流和 WSS，在严重狭窄的患者中更为严重，这与瓣膜形态无关。

把两种理论结合起来解释（遗传学 + 血流动力学）似乎更明智。受损的主动脉射血流，以及由基因决定或组织分子改变的弱动脉壁，可能会导致或加速动脉瘤的发展。

BAV疾病被认为是一种常染色体显性遗传疾病，具有低外显率和可变表现度。尽管具有不同遗传模式的不同基因已与该疾病相关联，但其遗传基础仍不完全清楚。BAV 可以作为一种孤立的疾病出现，也可与如马凡综合征和特纳综合征等综合征疾病以及其他心血管疾病（如主动脉缩窄和室间隔缺损）相关。表1列出了一些候选基因。

表1.二叶主动脉病相关的主要基因

 表观遗传机制在心脏胚胎发育中起关键作用，其失调可能是各种病理表现的原因。迄今为止，已经在多种心脏病中描述了异常的表观遗传调控，例如心脏肥大、心肌缺血，特别是 BAV 患者的主动脉病变。

 表观遗传机制主要包括 DNA 甲基化和组蛋白修饰。DNA甲基化通常发生在 CpG 岛中的 CpG 二核苷酸中。与 TAV（三尖瓣主动脉瓣） 患者相比，BAV 患者的基因甲基化谱存在差异，如，ACTA2基因的低甲基化和 GATA4 基因的高甲基化。

同样，组蛋白修饰所起的作用也至关重要。在 BAV 相关胸主动脉瘤患者中观察到， SMAD2 基因启动子附近组蛋白 H3 标记的修饰是 SMAD2 过度表达背后的表观遗传机制。

还必须考虑非编码 RNA (ncRNA) 的转录后调控机制，主要关注 microRNA (miRNA) 和长链非编码 RNA (lncRNA)。已知在与 BAV 相关的主动脉病的不同病例中会出现 miRNA 的非典型表达，这种异常表达可能是由于编码这些 miRNA 的基因存在多态性。不同作者描述了BAV 患者与 TAV 患者比较下具有差异表达水平的 miRNA （表 2）。

表2. BAV或BAV相关主动脉病变病人中差异表达的microRNAs

最近的研究正在努力验证是否存在与 BAV 及其相关主动脉病相关的分子表型。BAV 患者中某些蛋白质、信号通路或某些关键表达模式的鉴定对于早期诊断，延迟或避免瓣膜和主动脉并发症以及确定治疗靶点至关重要。

生物标志物是一种可测量的生物分子，它存在于身体的血液和其他体液或组织中。迄今为止，日常临床实践中没有使用二叶主动脉病变的特定生物标志物，各种研究描述了几种与 BAV 主动脉病相关的潜在候选物（表 3）。

表3.早期诊断 BAV或BAV相关主动脉病变的潜在生物标志物

单基因突变并不能解释大多数非综合征 BAV 病例，存在表型和基因型的异质性；关于遗传学、血液动力学对组织的影响、细胞和分子生物学、信号通路和可能的生物标志物研究领域的最大问题之一仍然是研究结果的统一和相互关联。众所周知，BAV 的存在是一种先天性缺陷，易导致瓣膜和主动脉疾病的发展。一般来说，这种疾病是在晚期被诊断出来的，此时瓣膜或主动脉问题已经建立。在未来，新的生物标志物，连同靶向治疗，可以改变二叶主动脉病变的临床病程。