近期,在美国心脏病学会杂志(JACC)期刊上发表了一篇名为《CYP2C19 Genotype Prevalence and Association With Recurrent Myocardial Infarction in British–South Asians Treated With Clopidogrel》的文章,该文指出CYP2C19慢代谢者接受氯吡格雷治疗后,复发心肌梗死(即心梗)的风险明显增加;在缺乏药物基因组学(PGx)检测的情况下,选择非依赖CYP2C19酶的抗血小板药物对孟加拉国和巴基斯坦裔人群更有利,而基于药物基因组学的抗血小板治疗方案有望改善孟加拉国和巴基斯坦裔人群的心肌梗死的临床管理和预后。
观点
■ 本研究认为在给急性冠状动脉综合征(ACS)患者开氯吡格雷处方前应进行常规的药物基因组学检测。
■ 在南亚人群中,高发生率的CYP2C19功能丧失(Loss-of-Function,LOF)的基因多态性与复发性心肌梗死风险增加有关。
■ 在为患者开氯吡格雷处方之前进行药物基因组学检测,可以减少不同人之间健康待遇不平等的情况,同时也能够提升患者的医疗护理质量。
■ 为了让全世界的人类都能平等地受益于药物基因组学,需要大家全身心地投入其中,开处方者(如医生)和患者之间需要建立起适当的沟通方式和数据管理方法。
研究背景
CYP2C19是一种细胞色素P450家族代谢酶,能够将氯吡格雷(无活性前体药物)氧化成活性代谢产物,而编码该酶的CYP2C19基因具有高度多态性,其中三个关键的单核苷酸多态性(SNP)被称为*2、*3和*17。*2(c.681G>A)和*3(c.636G>A)均会导致终止密码子提前出现,因此会产生一个截短且无功能的蛋白质。*17(c.-806C>T)是位于启动子区域的变异,能够增加酶的表达和活性,从而赋予其增强的功能,导致活性代谢产物的增加。
氯吡格雷是一种P2Y12抑制剂型抗血小板药物,被批准用于治疗ACS、中风和外周血管疾病。在使用氯吡格雷时,CYP2C19慢代谢者(poor metabolizers, PMs)和中间代谢者(intermediate metabolizer, IMs)会面临较高的复发性心血管事件风险;而CYP2C19快代谢者(rapid metabolizer, RMs)或超快代谢者(ultra-rapid metabolizer, UMs)则可能面临较高的出血风险。尽管欧洲心脏病学会和各国指南主张在ACS中使用非依赖CYP2C19酶的P2Y12拮抗剂,但因氯吡格雷临床试验显示其疗效更佳,仍被广泛使用。
南亚人口占世界人口的近25%,占英国人口的9%,但关于CYP2C19基因SNP分布及其与临床疗效关系的研究并未纳入南亚人群。
研究目的
本研究旨在评估英国-南亚人群中常见的CYP2C19基因多态性的发生率,并将代谢类型与接受氯吡格雷治疗个体的复发性心肌梗死风险进行关联。
研究方法
研究队列为孟加拉裔和巴基斯坦裔英国人群的基因与健康(Genes & Health)队列(共44396名),通过队列数据对CYP2C19二倍型进行评估。在研究中考虑已知的心血管病风险因素、经皮冠状动脉介入治疗、年龄、性别和人群分层等因素,采用多变量Logistic回归分析的方法来推断CYP2C19代谢类型与复发性心肌梗死之间的关联。
研究结果
在整个研究队列中,CYP2C19中间代谢或慢代谢者的比例高达57%,至少都携带1个功能丧失的CYP2C19等位基因。有13%的慢代谢者携带2个功能丧失的CYP2C19等位基因,这个比例高于之前研究过的欧洲人群(2.4%)和中/南亚人群(8.2%)。该队列被诊断为急性心肌梗死的个体中,有69%都接受了氯吡格雷的治疗。其中慢代谢者更容易出现复发性心肌梗死(P=0.019)。详见下图。
研究结论
在具有心血管病高风险的南亚人群中,基因决定的氯吡格雷激活受损率较高。氯吡格雷的CYP2C19代谢不良与复发性心肌梗死的风险增加有关。根据实际数据显示,氯吡格雷的开处方率较高,而在南亚人群中,由于CYP2C19慢代谢者的比例较高,这对患者的治疗非常不利。因此,基于药物基因组学的抗血小板治疗方法有潜力改善孟加拉国和巴基斯坦裔人群的心肌梗死的临床管理和预后。高质量的卫生经济学研究表明,这种方法是可行的。
在没有药物基因组学(PGx)检测的情况下,对孟加拉国和巴基斯坦裔人群开处方时,选择非依赖CYP2C19酶的抗血小板药物可能会在较大程度上带来益处。
安智因推出了氯吡格雷个体化用药基因检测项目,检测内容如下:
检测内容:
适用人群:
■ 需要服用氯吡格雷进行治疗的患者;
■ 通过氯吡格雷治疗效果不理想或病情控制不稳定的患者;
■ 有药物不良反应史或家族成员中有药物不良反应的人群。
样本类型:
外周血,2mL(EDTA抗凝管);或口腔拭子。
参考文献
Emma F. Magavern, Benjamin Jacobs, Helen Warren, et.al. CYP2C19 Genotype Prevalence and Association With Recurrent Myocardial Infarction in British–South Asians Treated With Clopidogrel, JACC: Advances, 2023, 100573.
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