摘要
在后基因组时代，个体化精准医学已成为研究和临床创新的重要领域。药物基因组学检测已成为指导抗抑郁用药必不可少的重要工具。目前，已有十种以上的抗抑郁药物（包括三环药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和文拉法辛等）的药品说明书和临床诊疗指南中标注了与药物反应和副作用相关的遗传标记信息，以编码细胞色素酶的基因（CYP2D6和CYP2C19）的功能性遗传变异为代表。医生可以根据不同的代谢类型，进行药物选择，并给出使用剂量的建议。对某种药物治疗无效或不耐受的患者，是这类检测的可能获益人群。然而，目前的建议仅限于药代动力学即编码CYP450酶的遗传多态性，而药效动力学（调节大脑中抗抑郁的作用机制）相关的遗传标记因其复杂性仍处于研究阶段。 细胞色素P450（CYP450）酶： CYP2D6和CYP2C19 根据临床药理遗传学实施协会（CPIC）和荷兰药理遗传学工作组（DPWG）发布的临床指南，参与抗抑郁药代谢（药代动力学）的候选基因具有充分的科学证据支持用于临床。编码细胞色素P450（CYP450）酶的基因，即CYP2D6和CYP2C19，其基因多态性与抗抑郁药物的药代动力学参数(如药物和代谢物的血浆浓度)相关，可导致酶活性发生显著变化。根据药物代谢酶的活性不同，可分为慢代谢者(PMs)、中间代谢者(IMs)、广泛代谢者(EMs)和超快代谢者(UMs)四种代谢类型。不同代谢类型的发生频率在不同种族间存在显著差异（见图1）。 图1 基于CYP2D6和CYP2C19在不同种族间的患病率 注：PM，慢代谢；UM，超快代谢。 目前，大部分抗抑郁药物的临床指南建议都是基于CYP2D6和CYP2C19药物代谢酶基因给出的，详情请见表1。大样本研究发现，CYP2C19 PMs患者接受西酞普兰(或艾司西酞普兰)治疗的疗效更好，但发生胃肠道、神经系统不良反应的风险更高。临床指南建议，CYP2C19 PMs患者接受西酞普兰(或艾司西酞普兰)治疗时，应按标准剂量的50%作为起始剂量并加强临床监测。其他抗抑郁药物(主要是TCAs和SSRIs)的建议类似：对于PMs和UMs患者，应考虑避免使用该药物或根据临床特征适当调整剂量。 表1 基于药物遗传学生物标志物的临床指南建议 注：CPIC，临床药物遗传学实施联盟；DPWG，荷兰药物遗传工作组；FDA，（美国）食品和药物管理局；CYP2D6，细胞色素 2D6；CYP2C19，细胞色素 2C19；PMs，慢代谢者；UMs，超快代谢者；IMs，中间代谢者 在临床应用中，建议对至少一种药物治疗无效或不耐受的患者进行药物基因组学检测（如：CYP2D6、CYP2C19）（见图2）。对于广泛代谢型患者，建议根据临床指导正常使用药物；对于超快代谢型患者，建议尽量避免使用增加CYP450酶活性的药物或增加标准剂量，同时进行监测（必要时进行治疗药物监测）；对于慢代谢型患者，建议尽量避免使用降低CYP450酶活性的药物或减少起始剂量并进行监测（必要时进行治疗药物监测）。 图2 CYP2D6 /CYP2C19基因检测方案在临床实践中的实施 注：EM，广泛代谢；UM，超快代谢；PM，慢代谢；TDM，治疗药物监测。 临床应用展望：多基因风险评分 目前，由于与抗抑郁药物作用机制(药效动力学)相关的基因较复杂，指导抗抑郁用药的建议仅基于药代动力学相关的基因。许多抗抑郁药物基因组学检测项目中也包括药效学基因的变异，如血清素转运体，但这些基因多态性的临床应用尚有争议。在药效学方面，我们认为许多不同的基因都参与其中，且它们之间存在相互作用。解决这种多基因和复杂结构的方法，最常用的是多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS），它反映了与一个性状相关的许多遗传变异的累积效应。反映精神分裂症风险的PRS获得了最一致的重复结果，而抗抑郁的结果并不显著。PRSs在预测与心理健康相关的特征方面存在局限性，另一个潜在的问题是，标准的PRS方法仅基于常见的遗传变异即基因多态性(人群频率> 1%)。罕见变异可能导致抗抑郁药物反应的个体差异，但检测比较复杂。通过建立包括罕见和常见变异在内的多基因风险评分，有能改善抗抑郁药物反应和其他类似特征的预测。 讨论 药物基因组学检测在抗抑郁用药个体化指导方面起着重要作用。尽管目前对于何时、哪些人应进行检测尚无明确共识，但现有证据表明，药物基因组学检测对于那些以前对至少一种药物治疗无效或不耐受的患者是有用的。目前的建议主要是基于CYP2D6和CYP2C19基因的变异，这两种基因是负责抗抑郁药物代谢的主要细胞色素酶。根据CYP2D6/CYP2C19的酶活性水平，合理选择药物和给药剂量。在药物基因组学检测项目中，结合了这些基因以及药效动力学相关基因的变异。由于药效动力学相关基因的复杂性，在未来的临床应用中，多基因风险评分或类似的方法可能更适合抗抑郁药物疗效的研究（见图3）。需要注意的是，无论如何，药物基因组学检测应被视为指导用药的另一种工具，而不是替代完整的临床评估。 图3 抗抑郁药物基因组学的现状和未来临床应用 关于精神疾病相关基因检测的更多内容介绍，详见： 抑郁症个体化用药基因检测 参考文献： Chiara Fabbri and Alessandro Serretti. Genetics of Treatment Outcomes in Major Depressive Disorder: Present and Future. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2020, 18(1): 1–9.
