摘要
《2019年中国居民营养与健康状况调查报告》显示，我国居民成人血脂异常患病率为18.6%，全国血脂异常患病人数已达1.6亿。高脂血症是高血压、冠心病、脑卒中等致残、致死性疾病的重要独立诱发因素，控制血脂水平是降低心血管事件的有益措施，目前临床广泛使用的最有效的降脂药物是他汀类。他汀类药物是治疗高胆固醇血症的首选药物，也是冠心病一、二级预防的基础用药。他汀类药物的降脂效果和不良反应风险因人而异，导致这种情况的关键原因是药物在肝脏代谢和转运方面的遗传多态性。本文重点介绍影响他汀类药物疗效和不良反应的遗传因素和影响机制，以期为临床合理、安全使用他汀类药物提供科学参考。
他汀类药物被转运载体从血浆转运到肝脏中抑制HMG-CoA还原酶，使得内源性胆固醇的合成减少，反馈性刺激肝细胞表面低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）的受体数量增加，可以强效降低血液LDL水平。但是，在药物使用过程中，有些患者会出现不良反应，有些患者的降脂效果不佳。药物基因组学研究表明，遗传因素会影响他汀类药物的药代动力学和药效动力学，进而影响血液和肝脏中的药物浓度，这正是导致他汀类药物出现肌肉毒性和影响药物疗效的主要原因。
影响他汀类药物不良反应的遗传因素 他汀类药物最常见的不良反应是骨骼肌毒性，发生率约为1-5%，具体表现为肌痛，肌病和横纹肌溶解症[1]。发生于1997年的“拜斯亭事件”就与这种肌毒性有关，拜斯亭是德国拜耳公司生产的一种他汀类降脂药，通用名为西立伐他汀钠片，适用于原发性高胆固醇血症、混合高脂血症、高甘油三酯血症，该药1997年在全球上市，2001年8月被拜耳公司紧急召回，并向全球发布停止使用该药的警告。原因是拜斯亭可能导致横纹肌溶解症，若与贝特类降脂药（吉非罗齐）合用会增加危险性。 药物基因组研究发现，他汀类药物的不良反应可能与编码药物转运蛋白或药物代谢酶的基因多态性相关，近年来，研究热点聚焦于细胞色素P450酶相关基因、MDR1、SLCO1B1 等。其中证据等级较高、研究较多且结论较为明确的是SLCO1B1基因，该基因参与编码肝细胞表面转运载体OATP1B1，OATP1B1在肝细胞基底外侧膜表达，在肝脏摄取药物的过程中发挥重要作用。 SLCO1B1基因定位于12号染色体短臂1区2带，包括15个外显子和14个内含子，其cDNA包含2073个碱基，编码691个氨基酸，存在20个以上的功能遗传多态性。SLCO1B1基因的部分SNPs已经在体外或体内实验中被证实与转运功能异常有关。研究发现，SLCO1B1基因5号外显子c.521T>C （rs4149056）的C等位基因携带者服用辛伐他汀80mg时发生肌病的归因风险为60%。心脏保护研究（Heart Protection Study, HPS）结果显示，c.521T>C位点的C等位基因单拷贝可预测肌病（OR：4.7，95%CI：3.5~6.4）[2]。 2014年更新的CPIC指南指出，SLCO1B1 c.521T＞C的C等位基因（包含在*5、*15和*17单倍型中）与辛伐他汀药物的转运功能降低、药物清除率下降相关，这种变化会显著增加他汀类药物相关肌肉损伤的严重程度[1]。我国卫计委2015年发布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》也指出，SLCO1B1 521T＞C的多态性和包括辛伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀在内的多种他汀药物引起的肌病相关[5]。 影响他汀类药物疗效的遗传因素 他汀类药物的疗效存在个体差异，影响因素包括患者的疾病类型、病程和药物剂量等。相关研究表明，个体的基因多态性是影响他汀类药物疗效的重要因素，其中研究热点聚焦于编码载脂蛋白E的APOE基因，载脂蛋白E主要在肝脏和脑组织中合成，参与脂蛋白的转化、代谢以及脂肪的激活水解等过程。APOE含3种等位基因ε2、ε3和ε4，其多态性可能与他汀类药物的疗效存在关联。 一项临床研究证实，基因多态性和他汀类药物的治疗反应相关，150名患者被随机分配至阿托伐他汀或普伐他汀组，研究发现APOE基因与使用阿托伐他汀后的LDL-C减少百分比显著相关（ε2携带者53.8％，ε3/ε3 48.1％和ε4携带者46.4%，P=0.00039），同样的结果出现在普伐他汀组中（ε2携带者22.1％，ε3/ε3 21.8％，ε4携带者16.6％，P=0.00038）。第30天达到LDL-C≤70mg/dL的ε2携带者的比例高于ε4携带者（P=1.3×10-5）[3]。 我国卫计委《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》指出，APOE基因多态性和普伐他汀的疗效相关，建议基因型为ε2/ε2的高血脂症患者选用普伐他汀来提高降脂疗效[5]。 他汀类个体化用药基因检测 个体的基因多态性是影响他汀类药物反应性（疗效和不良反应）差异的首要因素，他汀类药物临床使用时，建议根据SLCO1B1和APOE的基因分型结果进行个体化治疗，他汀类药物基因检测的临床意义如下： 表1 基于SLCO1B1基因型指导他汀类用药 表2 APOE基因型与他汀类的降脂疗效 小结 他汀类药物在体内的代谢、排泄等过程易受多种因素影响，基因多态性是不良反应及疗效个体差异的首要原因。因此，通过检测个体的基因多态性，进而明确基因多态性与个体药物反应差异的关系，是实现他汀类个体化治疗的关键。 参考文献： [1] Ramsey LB, Johnson SG, et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1 and Simvastatin-Induced Myopathy: 2014 Update. Clin Pharmacol Ther. 2014, 96(4): 423-8. [2] Mariano A, Christian C, Hernan C, et al. Pharmacogenomics and adverse drug reations: the case of statins. Expert Opinion Pharmacother. 2011,12: 1499-1509. [3] Mega JL, Morrow DA, et al. Identification of genetic variants associated with response to statin therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009, 29(9): 1310-5. [4] 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南(2016 年修订版). 中国健康管理学杂志. 2016, 31(10): 7-28. [5]《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》
