近期，在《International Journal of Molecular Sciences》上发表了题为“Multi-Omics Profiling in Marfan Syndrome: Further Insights into the Molecular Mechanisms Involved in Aortic Disease”的文章，该文章通过转录组和蛋白组学研究主动脉病的分子机制，炎症和线粒体途径在MFS相关主动脉疾病的病理生理过程中发挥重要作用，提供了新的治疗选择。

胸主动脉瘤是一种潜在的威胁生命的疾病，有很强的遗传因素。本研究的目的是阐明马凡综合征（MFS）中动脉瘤形成的分子机制。研究人员收集了来自FBN1变异阳性的MFS患者（n = 6）和健康供体（n = 5）的心脏主动脉壁样本。通过RNA测序测定信使RNA（mRNA）表达水平，并在MFS患者和对照组之间，以及单倍剂量不足（HI）和显性负效应（DN）的FBN1变异之间进行比较。免疫组化染色、蛋白质组学和细胞呼吸实验证实了研究人员的发现。MFS患者的FBN1 mRNA表达水平差异很大，与对照组无显著差异。此外，没有在MFS患者中发现独特的TGF-β基因表达特征。相反，差异基因和蛋白质表达分析，以及血管平滑肌细胞呼吸测量，都指向炎症和线粒体功能障碍。研究结果证实，炎症和线粒体途径在MFS相关主动脉疾病的病理生理过程中发挥重要作用，提供了新的治疗选择。

MFS患者炎症和线粒体途径的过量表达

通过DESeq2算法，共得到1548个在MFS样本与对照之间差异表达的基因：743个基因上调，805个基因下调。值得注意的是，上调和下调的前10个基因（除假基因和未定义基因外）中，大约有一半参与了转录和翻译过程。通路分析发现，MFS和对照组中差异表达的基因显著富集在62条经典通路中，包括16条与炎症有关的通路和8条表明线粒体功能障碍的通路。图1A显示了前10条富集路径。令人惊讶的是，在显著富集的通路中，既没有经典的TGF-β信号通路，也没有参与肌动蛋白细胞骨架组织和细胞粘附和迁移的通路。针对经典TGF-β信号通路的评估显示，配体TGFB2的表达显著增加（变化倍数2.3，FDR调整后的p值0.03）。TGF-β受体和细胞内信号分子的表达没有明显改变。IPA鉴定的排名靠前的网络功能与脂质代谢和炎症反应有关。接下来分析了个体MFS患者的TGF-β通路基因表达。结果显示，TGF-β信号转导没有明显改变。然而，个别基因（如FBN2、MMP9和TGFB2）在患者中的表达差异很大。上游调控因子分析预测参与转录调控和DNA甲基化相关因子的上调。预计被下调的调控因子包括参与免疫反应的基因。

图1. RNA-seq数据的表达分析

（A）图中描绘了根据与对照组相比的MFS患者主动脉样本中差异表达基因的IPA分析得出的前10条经典路径。（B）表中描述了基于观察到的基因表达变化的IPA分析预测出的关键上游转录调控因子的激活或抑制。

研究人员对MFS患者和健康对照组的主动脉壁样本进行了蛋白质组学研究。对分别只存在于MFS患者或对照组样本中的蛋白质（分别指定为表达过量和不足）进行了通路分析。与对照组相比，患者样本中有169种蛋白质过量表达，309种蛋白质表达不足。在这478个失调的蛋白质中，475个成功在IPA中定位到。通路分析指出，线粒体功能障碍和氧化磷酸化是最受影响的通路（图2A），这进而加强了RNA-seq结果（图1A）。此外，参与细胞骨架完整性和细胞信号传导的通路受到不同地调控（图2A）。IPA上游调控因子分析预测了参与细胞周期控制和DNA甲基化的因子上调。预测下调的调控因子包括参与线粒体呼吸和代谢的基因，包括PPARGC1A、PPARA和PPARD（图2B）。因此，除了RNA-seq结果，蛋白质组学数据也表明了线粒体功能可能发生改变。线粒体功能障碍网络表征（图2C）可以预测线粒体呼吸功能受损，因为该网络中的所有蛋白质均未得到充分表达。

图2. 蛋白质组数据的表达分析

（A）图中描绘了根据与对照组相比的MFS患者主动脉样本中差异调节蛋白的IPA分析得出的前10条经典路径。（B）表中描述了基于观察到的蛋白质表达变化的IPA分析预测出的关键上游转录调控因子的激活或抑制。（C）来自IPA的线粒体功能障碍网络表征。

总之，炎症和线粒体功能障碍似乎都在MFS的发病机制中起着重要作用。这些通路应作为预防动脉瘤进展的潜在治疗靶点进行进一步探索。此次研究的数据表明，在胸主动脉疾病的晚期，靶向TGF-β信号通路可能无效。