近日，在《Circulation: Genomic and Precision Medicine》上发表了一篇名为《Prevalence and Phenotypic Burden of Monogenic Arrhythmias Using Integration of Electronic Health Records With Genetics》的文章，该文针对做过心脏导管的个体进行心律失常相关基因检测，发现心律失常相关基因上的致病/可能致病变异（P/LP）相对常见（1:108），尤其是LMNA。而携带肥厚型心肌病（HCM）相关P/LP变异的个体与不携带变异的个体相比，临床预后存在显著差异，而携带其他致心律失常性右室疾病相关P/LP变异的个体则仅表现为心电图差异。因此，可以考虑在更年轻的人群中进行心律失常相关基因检测，因为心律失常可能更早发生，也是大部分年轻人发生猝死的原因。
研究背景：
遗传性原发性⼼律失常综合征和致⼼律失常性⼼肌病可导致其他健康个体的⼼脏骤停，但这些疾病的表型负荷在表型正常的⼼⾎管⼈群中尚不明确。
研究方法：
该文对来自CATHGEN注册研究（做过心脏导管的个体）的8574个个体进行全外显子组测序（Whole exome sequencing，WES）。根据美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）和分子病理学协会（AMP）的标准，鉴定了55个与心律失常相关的基因（与8种疾病相关）变异并评估其致病性。根据心律失常表型对携带致病性/可能致病性（P/LP）变异的个体进行分组，并根据年龄、性别和遗传起源将其与非携带者对照进行1:5的匹配。通过深入的电子健康记录审查对长期表型数据进行注释。
图1.确定参与研究的个体和变异患病率的概述
注：阴影框表示被比较的群体特征和生存分析。MCVD：单基因心血管疾病；P/LP：致病/可能致病；QC：质量控制；VUS：临床意义未明变异；WES：全外显子组测序。
图2.CATHGEN中心律失常相关基因致病/可能致病变异的分布（做过心脏导管的个体）
注：条形图显示心律失常相关基因的致病/可能致病变异的数量，按相关的心律失常进行分组。ARVC：心律失常性右室心肌病；BrS：Brugada综合症；HCM：肥厚型心肌病；LQTS：长QT综合征。
研究结果：
在79个个体中发现了与5种心律失常相关疾病（致心律失常性右心室心肌病、Brugada综合征、肥厚型心肌病、LMNA相关心肌病和长QT综合征）的12个基因的58个P/LP变异。这些P/LP变异在心血管研究队列中的外显率分别为33%、0%、28%、83%和4%。与非携带者相比，与心律失常相关的P/LP变异携带者在心电图、影像学和临床表型上有显著差异，但在生存率上无差异。FLNC、MYBPC3和MYH7中新型截短变异的携带者也出现了相关的心律失常性心肌病表型。具体详情，请见图1、2以及表1、2、3、4。
表1.CATHGEN研究的心律失常相关基因变异携带者的基本信息
表2.肥厚型心肌病相关致病/可能致病变异携带者的表型
表3.与LMNA有关的心肌病相关的致病/可能致病变异携带者的表型
表4.与心律失常疾病相关的基因
注：Inherited primary arrhythmia syndromes：遗传性原发性心律失常综合征；Brugada syndrome：Brugada综合征；Catecholaminergic polymorphic ventricular Tachycardia：儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速；Familial atrial fibrillation：家族性心房颤动；Long QT syndrome：长QT综合征；Short QT syndrome：短QT综合征；Arrhythmogenic cardiomyopathies：致心律失常性心肌病；Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy：致心律失常性右室心肌病；Hypertrophic cardiomyopathy：肥厚型心肌病；Other arrhythmogenic cardiomyopathies：其他致心律失常性心肌病。
结论：
在心血管研究队列中，心律失常相关基因的P/LP变异是相对常见的（1:108），并且在LMNA中最显著。肥厚型心肌病相关的P/LP变异携带者与非携带者相比，在临床结果上有显著差异，而与其他心律失常相关的P/LP变异携带者仅在心电图上存在差异。
图3.不同患者人群中遗传性心脏病基因检测的图表示，不同患者人群中遗传性心脏病基因检测的复杂性
注：CV：心血管疾病；SCA：心脏骤停。
编辑评论：
确定先证者的致病变异对患者及其家属的诊断、健康管理和预后都具有重要临床意义（见图3）。虽然基因检测可以提高患者临床诊断以外的遗传性心脏病的诊断率，但基因检测的概率性导致的不确定性可能存在一些弊端。
参考文献：
[1] Nafissi N A, Abdulrahim J W, Kwee L C, et al. Prevalence and phenotypic burden of monogenic arrhythmias using integration of electronic health records with genetics[J]. Circulation: Genomic and Precision Medicine, 2022, 15(5): e003675.
[2] Julia C. Isbister , MBBS; Hariharan Raju. Genetic Testing for Inherited Heart Disease in the Era of Next-Generation Sequencing: Now, Next, and Beyond. Circ Genom Precis Med. 2022 Oct;15(5):e003925.
往期回顾：
《重新审视运动场的风险：职业足球运动员心脏骤停和猝死异常事件的报告》
《2022年ACC/AHA主动脉疾病诊断和管理指南——遗传性主动脉疾病患者的妊娠咨询与管理建议》
