近期，美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）在《Genetics in Medicine》上发表了名为《Management of individuals with germline pathogenic/ likely pathogenic variants in CHEK2: A clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)》的文章，该文针对携带 CHEK2 胚系致病/可能致病（P/LP）变异的个体给出了具体的临床管理建议，为 CHEK2 杂合子携带者提供早期癌症检测和预防方面的指导。
研究目的及方法
CHEK2 基因最初于1998年被鉴定为细胞周期调节中的关键效应激酶，尤其是通过ATM-CHK2-p53 DNA损伤反应途径来发挥作用。目前已发表了多项关于 CHEK2 胚系变异与癌症易感性相关性的研究，这些研究覆盖了从单个病例报告到大型病例对照分析的范围。尽管 CHEK2 致病变异可以显著增加癌症易感性，但针对 CHEK2 杂合子携带者的临床管理方案还相对较少。因此，ACMG专家小组根据PubMed上经过同行评审的文章，制定了针对 CHEK2 杂合子携带者的临床管理建议。
研究结果
CHEK2 被认为是中等外显基因，但癌症风险可被视为连续变量，受到家族史和其他因素的影响。因此，对于 CHEK2 杂合子携带者的早期癌症检测和预防，应该根据个体的个性化风险评估来进行指导。通过个性化风险评估，可以使 CHEK2 杂合子携带者的终生乳腺癌风险降低至一般人群的相似水平，或者将其终生风险升级至根据国家特定指南对 CHEK2 杂合子携带者进行高风险乳腺监测的水平。降低风险的乳房切除术应以个性化风险评估和共享决策为指导。结直肠癌和前列腺癌的监测应基于家族史的评估。对于发展为癌症的 CHEK2 杂合子携带者，目前不推荐特定的靶向药物治疗。
CHEK2基因相关的癌症
针对与 CHEK2 基因相关的癌症（见表1），专家建议使用风险评估模型（如CanRisk）来计算个人的致癌风险并生成个性化的风险评估值，然后结合特定国家的乳腺癌筛查指南，根据个性化风险评估制定监测方案。
对于具有截短变异的 CHEK2 杂合子携带者，ACMG建议如下：
l 乳腺癌监测时，个性化风险评估至关重要，至少要考虑家族史的评估，最好使用CanRisk等模型；
l 对于患有乳腺癌的女性，常规情况下不应提供对侧RRM（降低风险的乳房切除术），但可以考虑基于个性化风险评估；
l 对于既往未诊断为乳腺癌的女性，常规情况下不应定期提供双侧RRM，但可考虑使用CanRisk和共享医疗决策等模型进行个性化风险评估；
l 结直肠癌和前列腺癌监控应基于个性化风险评估，包括家族史和其他危险因素；
l 开展癌症可改变危险因素的教育。
对于具有错义变异的 CHEK2 杂合子携带者，ACMG建议如下：
l 一般来说，与 CHEK2 截短变异相比，错义变异的致病风险和外显率较低，单独来看并不具有临床可行性（p.Arg117Gly除外）；
l 乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的监测不应基于 CHEK2 的状态，而应基于个性化风险评估，包括家族史等风险因素，并鼓励使用共享决策；
l 开展癌症可改变危险因素的教育。
结论
本临床实践指南是根据专家意见和文献确认的方法给出的。有强有力的证据支持 CHEK2 截短变异与乳腺癌的中等风险相关，也有证据支持 CHEK2 截短变异与前列腺癌的中等风险和结直肠癌的低-中等风险相关。然而，癌症风险还受到其他因素的影响，包括家族史、非 CHEK2 基因背景以及生活方式。为了提供更合适的医疗管理方案，需要针对适当的癌症风险提供个性化而不是笼统的建议。鉴于目前存在许多不确定因素，建议罹患 CHEK2 相关癌症的高危人群以及需要为患者提供护理的医疗专业人员参与到长期研究并提供随访数据，这样有助于获取前瞻性癌症风险数据并评估预防癌症措施的有效性。
参考文献
往期回顾
