急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia, AML）是一种高度异质性的恶性肿瘤，其特征是反复出现的遗传学、表观遗传学和代谢异常。AML相关基础生物学知识的不断增长推进了合理的药物开发。目前，AML治疗领域的发展迅速，也为患者预后的改善带来了新的希望。图1展示了2017至2019年FDA批准的8种AML靶向药物，包括FLT3抑制剂Midostaurin和Gilteritinib，IDH1抑制剂Ivosidenib，IDH2抑制剂Enasidenib，BCL2抑制剂Venetoclax等。随着越来越多新的靶药出现，AML的治疗已逐步从传统的联合化疗、移植的治疗模式步入个体化精准治疗的新时代，因此，对新确诊AML和复发时进行全面的分子分型以选择最佳治疗方案变得越来越重要。本文重点回顾新的AML单药和联合生物制剂（FLT3抑制剂随后将单独论述），并就如何将其有效地应用于临床实践提出了建议。

图1  FDA近期批准的AML靶向药物

（ADC, 抗体偶联药物; AML-MRC, 急性髓系白血病伴骨髓增生异常相关改变; HDAC, 大剂量阿糖胞苷; HMA, 低甲基化试剂; LDAC, 低剂量阿糖胞苷。）

01 CPX-351（Vyxeos）

2017年8月，FDA批准CPX-351（Vyxeos）用于治疗继发（治疗相关）和伴有MDS相关细胞遗传学异常（MRC）的急性髓系白血病。研究表明，在新诊断的、治疗相关的AML或伴有MDS相关遗传学异常的老年AML患者中，CPX-351疗效优于标准7 + 3方案。

CPX-351是阿糖胞苷和柔红霉素按照5：1比例组合的脂质体，脂质体载体能增加白血病细胞的摄取率。在最初的一项II期随机临床研究中，CPX-351与标准化疗方案（7+3）比较，研究纳入60 - 75岁的新诊断AML患者。在整个队列中，CPX-351组的CR/CRi率高于7+3组（66.7% vs 51.2%， P =0 .07），在细胞遗传学不良（77.3% vs 38.5%， P =0 .03）和继发性AML （57.6% vs 31.6%， P 5=0.06）患者中差异最为显著。继发AML亚组的中位OS也有所改善（12.1 vs 6.1个月，P =0 .01），而在整个队列中未见显著差异。

该研究引出一项验证性的3期随机临床试验，CPX-351 与7+3分别用于新诊断的老年继发性AML患者，包括治疗相关的AML（t-AML）和伴有MDS相关遗传学异常的AML（AML-MRC）。在本试验中，与标准化疗方案7+3相比， CPX-351组患者的CR/CRi率更高 (33.3% vs47.7%， P =0. 016)，OS更长(5.95 vs9.56个月，P =0. 003)，中位随访时间为20.7个月。OS的改善部分是由于CPX-351治疗组接受HSCT的患者比例更高(34% vs 25%)，这些患者的预后特别好（12月OS>60%）。虽然MRD的评估不是集中进行的，但CPX-351组术后HSCT结果的改善可能表明，脂质体配方可以实现更深层的缓解。在亚组分析中，与治疗相关的AML、从慢性髓细胞性白血病演变而来的继发性AML或未接受HMA治疗的继发性AML患者获益最大。

02 Ivosidenib and enasidenib 

2017年8月，FDA批准Enasidenib用于治疗IDH2突变的成人复发/难治的AML患者。2018年7月，FDA批准Ivosidenib用于治疗IDH1突变的复发/难治AML患者，2019年5月，Ivosidenib被批准用于年龄≥75岁或不适合强化化疗的新诊断的成人AML患者。

异柠檬酸脱氢酶（IDH）酶IDH1和IDH2的重现性突变在15%-25%的AML患者中存在。IDH1和IDH2是催化异柠檬酸转化为α酮戊二酸（α-KG）的关键酶，而突变的IDH1/2酶可将α-KG转化为2-羟戊二酸（2-HG），2-HG可竞争性抑制α-KG介导的反应，抑制组蛋白和DNA去甲基化，引起细胞分化阻滞，参与的白血病发生。IDH1/2的突变与中风险核型、NPM1和DNMT3A突变以及年龄有关。IDH1/2突变对预后的影响取决于突变的位置和同时发生的其他遗传学异常。例如， NPM1和IDH1/2共同突变的患者预后良好。

Enasidenib是一种口服IDH2突变选择性抑制剂。对239例IDH2突变的髓系恶性肿瘤患者进行评估，1/2期研究包括176例(73%) 复发或难治性AML患者。剂量为100 mg时，总体有效率(包括CR、CRi、MLFS)为38.8%，CR率为19.6%。中位反应时间为1.9个月(0.5-9.4个月)，中位DOR为5.6个月(DOR, CR患者为8.8个月)。大约1/2的患者病情稳定，平均治疗时间为4个月，部分患者的好转与血液系统的改善和输血负担的减少有关。中位随访时间为7.8个月，中位OS为8.8个月(7.7-9.6个月)，该研究表明Enasidenib优于以往任何的抢救性化疗。

一项I期研究评估了口服IDH1抑制剂Ivosidenib的安全性和有效性，研究共纳入258例IDH1突变的复发/难治性AML患者，接受Ivosidenib 500 mg/d治疗并至少随访6个月。Ivosidenib的总缓解率(CR、CRi和MLFS)为41.6%，CR率为21.6%。响应的平均时间是1.9 (0.8 - 4.7)，DOR中值为6.5个月(4.6 - 9.3)，DOR是9.3个月的病人实现CR。平均随访14.8个月，OS中值为8.8个月(6.7 - 10.2)。研究表明，Ivosidenib治疗IDH1突变的复发或难治性AML有良好的疗效和安全性。此外，在不适合强化化疗的老年患者中，Ivosidenib单药治疗的CR/CRh率为42%，CR率为30%，中位OS为12.6个月。

03 Glasdegib （Daurismo）

2018年11月，FDA批准Glasdegib与低剂量阿糖胞苷（LDAC）联合治疗年龄≥75岁或不适合强化化疗的新诊断的成人AML患者。研究显示，与LDAC单药治疗相比，Glasdegib与LDAC联合使用可降低54%的死亡风险。

Gladegib是一种口服hedgehog通路抑制剂。一项II期临床试验纳入115例新诊断的AML患者，以2：1的比例随机接受Gladegib联合LDAC（n=77）或LDAC单药（n=38）治疗。Glasdegib/LDAC与LDAC组的OS中位数分别为8.3个与和4.3个月，Glasdegib联合LDAC组的完全缓解率为18.2%，而LDAC组的完全缓解率为2.6%。

04 Gemtuzumab ozogamicin （GO）

2017年9月1日，FDA批准吉妥珠单抗（Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg）用于治疗表达CD33抗原的新诊断成人AML患者。同时也批准用于治疗2岁及以上CD33阳性难治或复发AML患者。研究显示，吉妥珠单抗（GO）可提高细胞遗传学良好或中等风险CD33阳性患者的无事件生存。

吉妥珠单抗（GO）是一种靶向CD33的抗体-药物偶联物，与卡其霉素calicheamicin偶联。吉妥珠单抗与抗原CD33特异性结合后可被髓细胞“内化”，在髓细胞的溶酶体内通过水解作用释放刺孢霉素。刺孢霉素导致DNA双链断裂，诱导细胞死亡。该药曾在2000年获FDA批准用于治疗表达CD33抗原的复发老年 AML，随后由于临床疗效和安全性等问题于2010年6月撤市。该药的重新获批基于ALFA-0701临床试验的结果，该研究纳入278名CD33阳性的新诊断AML成人患者(50-70岁)。随机分配接受GO (3 mg/m2 , d1,4,和7)与柔红霉素（60 mg/m2）和阿糖胞苷联合治疗，或只接受柔红霉素和阿糖胞苷治疗。结果显示，接受GO与化疗联合治疗患者的总生存 (OS) 和无事件生存期 (EFS) 长于那些只接受化疗的患者，中位OS 分别为34月和19.月（P=.046），中位EFS分别为19.6个月和11.9个月(P=.00018)。

05 Venetoclax

2018年11月，FDA批准Venetoclax与阿扎胞苷或地西他滨或HMA联合用于治疗不适合强化化疗的新诊断AML患者或≥75岁的老年AML患者。研究显示，Venetoclax联合低剂量阿糖胞苷(low-dose cytarabine，LDAC)或低甲基化药物(hypomethylating agents，HMAs)对不适合强化化疗的新诊断老年AML患者具有良好的安全性和疗效。

Venetoclax是BCL2的选择性抑制剂，BCL2是一种抗凋亡蛋白，AML在内的多种血液恶性肿瘤的共同机制是BCL-2蛋白过度表达，导致抗凋亡通路异常，venetoclax可选择性结合并抑制BCL-2蛋白的表达。最新临床数据显示，在初发老年白血病中，Venetoclax联合低剂量阿糖胞苷的CR/CRI率为62%，而Venetoclax联合HMA的CR/CRI率高达73%。在Venetoclax（400mg或800mg）联合HMA临床试验中，共入组145例老年初发白血病患者，中位年龄为74岁，其中49%患者具有不良预后的细胞遗传学。所有患者（所有剂量）CR＋CRI率达67%，在Venetoclax 400mg＋HMA队列中CR＋CRI率为73%，其中NPM1突变组CR＋CRI率最高91%，其次分别为IDH1/IDH2突变组72%，FLT3突变组71%，TP53突变组最低47%。总体CR/CRI率平均反应持续时间为11.3个月，中位生存时间为17.5个月，第1次反应的中位时间为1.2个月，最佳反应时间为2.1个月。多参数流式细胞术评估显示，29%的患者MRD阴性。

小结与展望

数十年来，AML的治疗一直是基于传统的阿糖胞苷联合柔红霉素的7+3治疗方案，随着人们对疾病分子机制的深入了解，新型分子靶向药物为AML患者的治疗带来了希望。在过去的2年里有8种新药获批，可以预期的是，AML的治疗正在跨入个体化“精准医疗”的新时代。图2展示了分子分型如何指导新诊断AML的治疗方案，反复进行的分子分型不仅可以辅助疾病的诊断和预后评估，还能为新确诊和复发患者提供直接的治疗指导。

图2 新诊断AML的单药和联合治疗流程

（CBF-AML, 核结合因子急性髓系白血病; chemo, 化疗; HMA, 低甲基化制剂; t-AML, 与治疗相关的急性髓系白血病。虚线表示疗效不明确和/或值得进一步研究的治疗方案，该流程不包括急性早幼粒细胞白血病的治疗。）

参考文献

Richard-Carpentier Guillaume, et al. Single-agent and combination biologics in acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2019: 548-556.