马凡综合征(Marfan syndrome，MFS)是一种遗传性结缔组织疾病(heritable connective tissue disorder，HCTD)，由FBN1基因上的的致病变异（通常是新发变异）引起。Bertrand Chesneau等人回顾了333名携带FBN1致病变异的患者，评估马凡综合征嵌合体的频率。结果发现：（1）携带新发变异患者的数量明显高于传统预期人数(约为50%，而非预期的25%)；（2）约5%的FBN1致病性变异并非是预期的新发变异，而是生殖腺嵌合体遗传（3个家庭）。
MFS患者FBN1新发变异和亲本嵌合体的频率
333名先证者携带FBN1致病性变异。其中，38名患者没有家族史信息，没有可用的父母DNA，被排除在研究之外(图1)。剩余的295名患者，一半有MFS家族史(146/295)，一半是散发性患者(149/295)。对141名先证者的双亲进行分子分析（62个先证者直接测序法结合高分辨率熔解曲线分析技术（High Resolution Melting Analysis，HRMA），结果显示：59名(41.8%)患者FBN1突变遗传自杂合亲本，79名(56.0%)患者FBN1突变为新发突变，3例患者(MF0014，MF0050，MF0140，2.1%)亲本的FBN1突变存在嵌合体现象。
图1 研究流程图
亲本共分离结果显示，3个先证者(MF0014、MF0050、MF0140)的一个亲本分别存在FBN1(NM_000138.5):c.1095C>A,c.3158G>A和NG_008805.2(NM_000138.5):c.2678-1G>C(M0078，M0277，M0336)变异。表1和图2总结了这些家系的临床资料。
表1 FBN1生殖腺/胚系和体细胞嵌合体父母及其患儿的临床资料
图2 4个亲本嵌合体的家系图谱。填充符号表示受影响的杂合子患者，阴影符号表示嵌合体患者
其它HCTD嵌合体
我们鉴定了51个FBN1以外基因导致的家族性胸主动脉瘤/夹层（familial thoracic aortic aneurysm/dissection，FTAAD）家庭。通过对下列基因之一的变异进行致病性判定证实疾病诊断：TGFBR2 (n = 21)，TGFBR1 (n = 8)，SMAD3 (n = 7)，TGFB3 (n = 4)，ACTA2 (n = 2)，FBN2 (n = 2)，LOX(n = 2)，MYH11(n = 1)，MYLK (n = 1)，SKI(n = 1)和COL5A1 (n = 1)。其中，对22个亲本进行分子分析，在一个家庭(MF0519)中发现了父亲COL5A1基因嵌合体。MF0519家系图谱如图2所示。
直接测序法、HRMA和NGS检测嵌合体变异的比对
HRMA和NGS都能检测到这四种嵌合变异，且变异等位基因频率（variant allele frequency，VAF）一致(0-6%的差异)。直接测序法未能检测到FBN1c.3158G>A（突变频率最低）嵌合体。
小结
研究结果表明，半数MFS患者属于散发性，比通常预期的更为频繁。并且，在MFS患者中约5%患者是亲本合子后嵌合体。首次发表的MFS中亲本嵌合的评估强调了嵌合变异对临床实践的主要影响，以及在常规实践中使用足够敏感性分析检测嵌合体的重要性。
参考文献
Chesneau Bertrand,Plancke Aurélie,Rolland Guillaume et al. Parental mosaicism in Marfan and Ehlers-Danlos syndromes and related disorders.[J] .Eur J Hum Genet, 2021, Jan 7.
关于主动脉病及相关检测的更多介绍，详见：
《Circulation Research主动脉病专栏：主动脉瘤形成的细胞学机制》
