扩张型心肌病（DCM）发展成严重的疾病时，患者需要植入左心室辅助装置或者进行心脏移植（LVAD/HT）。尽管DCM已有一些遗传学基础，但目前罕见基因变异与DCM严重程度之间的相关性尚不明确。近期在美国心脏协会出版的循环（Circulation）杂志上发表的一篇名为《Rare Variant Genetics and Dilated Cardiomyopathy Severity: The DCM Precision Medicine Study》的文章，该文指出接受LVAD/HT治疗的DCM患者与未接受LVAD/HT治疗的患者相比，更有可能携带与DCM相关的致病或可能致病（P/LP）的罕见基因变异。
临床观点
1、创新点
■ 这项多中心研究比较了3组不同严重程度的DCM患者（左心室辅助装置或心脏移植[LVAD/HT]、仅植入式心律转复除颤器[ICD]、两者均不使用[无ICD或LVAD/HT]），经分析发现，接受LVAD/HT治疗的DCM患者携带P/LP的罕见基因变异的可能性是未接受LVAD/HT治疗的DCM患者的两倍多。
■ 这项研究首次从不同地区的心力衰竭项目中招募了大量接受LVAD/HT治疗的DCM患者，具有多样化的基因谱系，并强调了基因检测对较严重DCM患者及其家属的遗传风险评估具有重要作用。
2、临床意义
■ 这些发现具有较高的相关性，因为超过四分之一的较严重DCM患者都携带具有可操作性的遗传变异，这为对他们的一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）进行基因检测以评估其患DCM的遗传风险提供了强有力的支撑。
■ 这项研究的结果为临床医生提供了更多关于如何护理DCM患者的知识，有助于管理疾病和评估患者的预后，这适用于非洲血统和欧洲血统的患者。
研究方法
该研究分析了在2016-2021年间美国多个区域开展的精准医学研究中纳入的DCM患者的临床和基因序列数据，参与者涵盖了地理分布广泛、多种族和多民族的群体。临床评估包括进行标准化的患者访谈和查询医疗记录表。将DCM的严重程度分为三组：
1）接受左心室辅助装置或心脏移植（LVAD/HT）治疗的较严重的患者；
2）仅接受植入式心律转复除颤器[ICD]治疗的患者；
3）未接受ICD和LVAD/HT治疗的患者。
36个DCM相关基因上的罕见变异的致病性被分为致病（P）、可能致病（LP）或临床意义未明（VUS）。该研究考虑了多种因素，包括人口统计特征、生活方式、医疗保健、DCM持续时间以及并发症。使用具有广义逻辑连接的多项式模型评估了DCM严重程度与罕见变异遗传之间原始和调整后的关联。见图1。
图1 扩张型心肌病（DCM）精准医学研究的招募和分析
研究结果
患者的平均年龄为51.9岁（标准差为13.6）；其中42%的患者具有非洲血统，56%的患者具有欧洲血统，女性占44%。在1198名患者中，有347名患者接受了LVAD/HT治疗，511名患者接受了ICD治疗，340名患者未接受LVAD/HT/ICD。在接受LVAD/HT、接受ICD或者未接受LVAD/HT/ICD治疗的患者中，具有P/LP变异的患者比例分别为26.2%、15.9%和15.0%。接受LVAD/HT治疗的DCM患者与没有接受LVAD/HT/ICD治疗的患者相比，更有可能携带与DCM相关的P/LP的罕见基因变异（比值2.3 [95% CI, 1.5-3.6]）。这种关联在不同血统间没有差异。在接受ICD治疗的DCM患者和没有接受LVAD/HT/ICD的患者中，携带P/LP的罕见基因变异的概率相似。
如表1所示，接受了LVAD/HT治疗的DCM患者在诊断时通常较年轻，男性概率更大，自述为西班牙裔、黑人，或被归为非洲血统，教育程度≤12年，与仅接受ICD治疗或未接受LVAD/HT/ICD治疗的患者相比，更有可能居住在南部或西部地区。接受LVAD/HT治疗的DCM患者表现出较高的左心室舒张期内径和较低的左室射血分数，他们更有可能患有并发症，如房颤、糖尿病或高血压，且更可能有心衰的病史。与未接受LVAD/HT/ICD治疗的患者相比，仅接受ICD治疗的患者更可能有心律失常或传导系统疾病的病史（53.2% vs 23.2%）或心原性猝死的病史（7.6% vs 0.6%）。与接受ICD治疗的患者相比，未接受LVAD/HT/ICD治疗的患者的病情整体上表现为较轻微，持续时间较短，左心室扩张较小，左室射血分数较高，且心衰病史较少。心律失常、传导系统疾病或心原性猝死的病史都表明未接受LVAD/HT/ICD治疗的患者的病情较轻微。
表1 不同严重程度的DCM患者的人口统计学以及临床特征（接受LVAD/HT治疗；仅接受ICD治疗；未接受LVAD/HT/ICD治疗）
注：数值以均值±标准差、n（%）或中位数（四分位距）表示。
AV代表房室；DCM代表扩张型心肌病；ICD代表植入式心律转复除颤器；LBBB代表左束支传导阻滞；LVAD/HT代表左心室辅助装置或心脏移植；RBBB代表右束支传导阻滞。
*共有1170个左室内舒张期直径（LVIDD）数值和1172个左室射血分数（LVEF）数值来自心脏超声检查；22个LVIDD数值和21个LVEF数值来自心脏磁共振成像。
†基于性别和身高计算，所有参与者身高至少为152厘米（男性）或137厘米（女性）。
研究结论
与DCM严重程度较轻的个体相比，较严重的DCM与DCM基因中罕见变异被评为致病性或可能致病性的几率高相关。这一发现有助于评估DCM患者及其高危家庭成员的预后风险。
局限性与展望
研究的局限性包括该研究的横断面性质，只有一个时间点的机会来观察相关的心血管表型，这意味着这项研究只能显示DCM相关罕见基因变异与DCM严重程度之间的关联，而不能证明因果关系。然而，其他关于DCM结果的研究已经表明，携带DCM相关基因的P/LP变异的患者与未携带这些变异的患者相比，预后更差。虽然本研究结果与上述结果一致，但还需要进行一个前瞻性、纵向的研究。另一个局限性是缺乏关于ICD治疗症状性心律失常的可靠数据；然而，在第3组中记录了心原性猝死，发生频率相对较低。由于本研究的患者来自先进的心力衰竭诊所，这些结果可能不适用于所有DCM患者。尽管存在这些局限性，这项研究为严重的DCM患者进行基因检测提供了新的依据，本文将严重的DCM定义为接受LVAD/HT长期治疗的患者，这些患者携带DCM相关的P/LP变异的可能性是患有不严重的DCM患者的两倍多，这一发现在无论是非洲还是欧洲的DCM患者中都得到了验证。
参考文献
Hofmeyer M, Haas GJ, Jordan E, et.al. Rare Variant Genetics and Dilated Cardiomyopathy Severity: The DCM Precision Medicine Study. Circulation. 2023 Aug 29.
往期回顾
