亮点

★急性心肌炎（AM）是某些病毒感染后心脏功能不全的重要原因，以前与遗传宿主易感性有关。

★比较AM患者与性别和血统匹配的心脏健康对照组之间与心肌细胞结构和功能相关的基因测序数据。

★据推测，在这些基因中，16%的AM病例中发现了有害变异（DVs），这与病毒易感性有关。

★已知基因是典型的与心肌病或心脏受累的神经肌肉疾病相关的基因，提示有共同的机制途径。

★在有和无DV的AM受试者中其表型（包括结果）相似，因此有必要进行基因检测以发现该亚型并告知在亲属中的患病风险。

   背景介绍

炎症性疾病急性心肌炎（AM）长期以来被认为是针对心肌的感染性、毒性或自身免疫反应的不幸和随机后果。致病微生物最常受到牵连，通常涉及流行的病毒（如腺病毒等），这些病毒在大多数人中只引起简单的上呼吸道感染，然而发生在AM的人群中，可能导致心脏性猝死或永久性心力衰竭。随后，一些研究发现将AM视为一种人类遗传性疾病，与心脏肌病有基因重叠。

   研究方法

AM受试者的数据被纳入研究：AM1（J.T.）、AM2（K.K.）、AM3（M.B.，I.K.，K.K.）。AM1病例是根据1991-2000年期间招募的检测数据，且临床诊断为AM的成人和儿童。AM2和AM3病例为临床疑似病毒性心肌炎的受试者，分别在2015-2017年和1997-2013年期间招募，且AM经免疫组织学标准证实。

使用与心肌细胞结构和功能相关的93个基因的靶向基因panel（TGP）对所有病例受试者的基因组DNA进行下一代测序，包括原发性心肌病（CMPs）的致病基因和已确定心脏受累的神经肌肉疾病（NMD）的致病基因。

   研究结果

16.2%的AM病例（AM1、AM2和AM3病例分别为19.2%、11.1%和31.6%）发现了DVs（见表1），而所有对照组的DVs检出率为7.2%（各匹配的对照组的DVs检出率分别为5.6%、7.6%和7.9%）。总之，13例儿童（23.1%）AM病例中的3例、以及104例成人（15.4%）AM病例中的16例，被确诊为患有此病且携带≥1 DV（P=0.44）。19例DV+病例中有17例携带单等位基因变异，而另外2例（均为儿童）携带多等位基因变异。男性和女性受试者的DV发生率相似（分别为18.4%和15%；P=0.80）。在DV+组（40岁；范围为1.5-62岁）和DV−组（43岁；范围为1.1-78.0岁）（P=0.50）的中位年龄无差异。

表1 在AM受试者中推定的有害变异

在AM患者中，93个基因的靶向基因panel（TGP）中有13个基因发现了DVs。在3名、2名和7名AM受试者的DSP（n=3）、DYSF（n=2）和TTN（n=8）中分别发现了有害变异。来自AM3的两名受试者均携带TTN基因变异（c.38004delA），随后确定为兄弟姐妹。传统上与13个AM基因相关的孟德尔表型为致心律失常性心肌病（ACM）（n=2，15.4%）、扩张型心肌病（DCM）（n=4，30.8%）和神经肌肉疾病（NMD）（n=8，61.5%），已知多个基因在这些表型上重叠（见图1）。

图1. AM基因和传统相关表型

   结论

与性别和血统匹配的对照组相比，AM患者富含与心肌细胞结构和功能相关的基因中推定的有害变异。有或无遗传影响的AM患者的临床结局相似，突出了基因检测在鉴别基因型阳性病例和家庭级联筛查方面的价值。

   编辑评论

本文研究结果受到具有西欧血统的相对同质的受试者群体的限制。未来的研究应该整合影响感染性和非感染性心肌炎易感性的基因-环境相互作用，包括营养因素。研究结果有望导致深入研究DVs对免疫反应类型、严重程度和结果的影响，包括左心室功能恢复的可能性和复发性心肌炎的风险。