背景介绍：

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传的脂蛋白代谢紊乱，其特点是血浆中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，患病率约为1/250。长期暴露于高水平的血浆LDL-C会导致早期动脉粥样硬化，因此FH患者罹患心血管病（CVD）的风险增加。其主要致病基因为LDLR，此外，APOB和PCSK9上的变异也能解释少部分FH患者。最近有研究发现，编码三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G5和G8的基因ABCG5和ABCG8上的变异似乎也与FH相关。蛋白ABCG5和ABCG8可形成一个异二聚体，负责甾醇，特别是植物甾醇的跨膜转运，在肝脏中可将甾醇转运到胆汁中。ABCG5和ABCG8上的纯合子或复合杂合子可引起常染色体隐性遗传的谷甾醇血症，该病的特征为血浆中的植物甾醇和胆固醇水平严重升高。谷甾醇血症患者也通常表现为黄瘤、动脉粥样硬化加速和早发冠心病，与FH的临床表型相似。最近的一项研究显示，一般人群中高胆固醇血症和谷甾醇血症之间存在关联。

作者利用二代测序的方法对3031例临床诊断的FH患者进行基因组合（panel）测序，并发现LDLR、APOB、PCSK9、ABCG5和ABCG8（可能）致病变异的频率分别为11.42%、2.84%、0.69%、1.48%和0.96%。而在鉴定出的191个ABCG5和ABCG8变异中，有53个（可能）致病变异。

同时，按照不同变异类型进行分组，作者比较了ABCG5和/或ABCG8可能致病变异携带者与LDLR杂合变异携带者的临床特征，结果发现ABCG5/ABCG8（可能致病）变异杂合携带者中LDL-C水平显著降低，而ABCG5或ABCG8变异与一个LDLR变异的组合都与显著升高的LDL-C水平不相关（图2）。

图2：ABCG5/ABCG8变异携带者与真正的杂合子FH患者（LDLR突变）的LDL-C水平比较。

A）：与真正的FH患者相比（第1组），ABCG5/ABCG8杂合变异（第2组）、复合杂合和纯合变异（第3组）携带者的LDL-C水平明显低于真正的FH患者。B）使用他汀类药物和依折麦布时，LDL-C水平得到校正。而ABCG5/ABCG8变异携带者的校正LDL-C水平明显低于真正的FH患者。FH：家族性高胆固醇血症，het：杂合子，hom：纯合子。

此外，3个家系中1个ABCG5变异和2个ABCG8变异与先证者之外的9名携带者和16名不携带者的血脂和固醇水平的共分离分析结果显示，ABCG5/ABCG8变异与高水平的LDL-C不完全共分离，但与不携带者相比，携带者的血浆植物甾醇水平更高。

图3：3个FH家系中ABCG5和ABCG8变异与高胆固醇的共分离分析。

在B和C家族中，ABCG8变异与携带者的高胆固醇（黑色）不存在共分离（c.361C>T和c.1083G>A；绿色）。而A家族中，ABCG5变异c.1856G>C（蓝色）与高胆固醇血症（黑色）可能共分离。正方形代表男性，圆圈代表女性。三角形指向先证者。

本研究结果表明，该队列中2.4%的FH患者携带可能致病性的ABCG5和ABCG8变异，但与LDLR变异的杂合携带者相比，其LDL-C水平更低，提示这些基因可能在LDL-C水平升高不那么严重的FH患者的高胆固醇血症中起作用。作者尚未发现这些变异可导致常染色体显性遗传的FH的证据。

在检测的大量FH患者中，约2.4%的患者携带ABCG5和ABCG8（可能）致病的杂合变异，与携带LDLR突变的FH患者相比，其LDL-C水平较低。且因为ABCG5和ABCG8变异在两个家系中缺乏与高胆固醇表型的共分离，作者认为，这些基因可以（部分）解释某些个体的FH表型，但可能不会导致FH家系中常染色体显性遗传的高胆固醇模式。而ABCG5和ABCG8基因型与高胆固醇血症的复杂关系有待进一步研究。

关于家族性高胆固醇血症临床特征及相关基因检测的更多介绍，详见：

《家族性高胆固醇血症》

《家族性高胆固醇血症的临床基因检测》

《JAMA Cardiology的最新研究：单基因及多基因的高胆固醇血症与动脉粥样硬化性心血管病风险的相关性》

《Nature review的最新综述：设计家族性高胆固醇血症的适应性护理模式所需的相关知识更新》

《Circulation：我国科学家发现AAV-CRISPR/Cas9介导的基因编辑有望治疗家族性高胆固醇血症》

关于家族性高胆固醇血症相关产品介绍，详见

《世界心脏日，开启心篇章》

参考文献

Reeskamp L F, Volta A, Zuurbier L, et al. ABCG5 and ABCG8 genetic variants in familial hypercholesterolemia[J]. Journal of Clinical Lipidology, 2020. PMID：32088153