美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）为临床外显子组和基因组序列分析中的次要发现（SFs）报告提供了指南。2021年ACMG列举出了73个基因的列表，这些基因被认为具有医学上的可干预性（称之为可干预基因型，Actionable Genotypes），因为它们含有对单基因病具有高度渗透性的变异，简单来说，携带这些变异的个体将来极有可能罹患相关疾病，而这些疾病的预防或治疗措施目前已建立并已知是有效的。这些基因主要与心血管、癌症、代谢以及其他疾病相关。基因列表每年更新一次：最新版本（ACMG SF v3.2）于2023年6月发布，目前已增加到81个基因。但目前为止，缺乏对这些基因中的可干预基因型与寿命关系的评估，评估可干预基因型与死亡率之间的关系有助于确定与寿命最相关的基因型回归的优先顺序。

该研究共纳入了57933名冰岛人的全基因组测序数据和108348名冰岛人的芯片基因分型数据，评估了ACMG SF v3.0列表中基因编码和剪接变异的患病率。使用ClinVar数据库中报告的证据、变异频率以及其与疾病的关联，为所有经过审查的变异分配了致病性，以创建一个经过人工筛选的可干预基因型（变异）集。该研究进一步评估了这些基因型与寿命之间的关系，并进一步检查了携带者中特定死因的情况。

通过对ACMG SF v3.0基因中的4405个序列变异进行人工筛选，在57933名冰岛参与者中发现了235个可干预基因型，涉及53个基因，其中有2306人（4.0%）携带至少一种可干预基因型（表1）。

表1. 在完成全基因组测序或芯片基因分型的冰岛人中检测到ACMG SF v3.0基因中的可干预基因型

*表格按每个疾病类别携带者人数最多的顺序列出了前几位基因。在ACMG SF v3.0的73个基因中检测到了53个可干预基因型。其中，AD表示常染色体显性遗传，AR表示常染色体隐性遗传，XL表示X连锁遗传。

† 总体携带者人数反映了2306名特有的携带者，包括42人携带两个可干预变异，均已经完成了全基因组测序（WGS）。还有3320名特有的芯片基因型携带者，其中包括71人携带两个可干预变异。

进一步评估携带可干预基因型和寿命之间的关系，发现可干预基因型（致病/可能致病变异）携带者的中位寿命较非携带者短（图1）。当根据疾病组对参与者进行分层时，发现携带癌症基因的可干预基因型的个体与非携带者相比，寿命缩短了3年（图1D），其中携带者的死亡原因主要归因于癌症相关疾病；此外，在心血管疾病组中，携带心血管特定基因的可干预基因型与寿命缩短存在关联，而在心血管疾病组（图1E）或其他疾病组（图1F）的某些基因中，可干预基因型的携带者和非携带者之间的寿命没有明显差异。

图1. 完成全基因组测序的冰岛人群中，携带可干预基因型（致病或可能致病变异）和非携带者的Kaplan-Meier生存曲线

注：癌症组包括携带癌症相关基因变异的人群，心血管疾病组包括携带心血管病相关基因变异的人群，其他疾病组包括携带与其他疾病相关基因变异的人群。生存曲线的kth分位数的置信区间（阴影部分）基于水平线与生存曲线的上下置信限的交点，高度为P = 1 − k。

因此，基于ACMG SF v3.0指南，利用冰岛人的基因型和表型数据库以及报告的证据，发现4.0%的冰岛人（1/25）至少携带一个可干预基因型，可干预基因型携带者的寿命比非携带者短，其中携带癌症相关的可干预基因型的个体与非携带者相比，其寿命缩短3年。

研究结果表明携带BRCA2可干预基因型与癌症显著相关：22%携带BRCA2可干预基因型的患者在死亡证明上显示出与BRCA2相关的癌症（如乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌），而在非携带者中，这一比例仅为4%。此外，与心血管病相关的特定可干预基因型也与寿命相关。