前言
一对夫妇正计划组建家庭。丈夫25岁，德系犹太人，据说他可能会将“犹太疾病”如泰萨病遗传给他的孩子。他的妻子25岁拉美裔，也因为她的母亲和祖母都在40多岁时确诊乳腺癌而忧虑。他们在阅读了第三方检测服务公司提供的携带者筛查和新的BRCA1/BRCA2检测项目说明后，决定订购23andMe检测。收到检测报告后（见表1），妻子得知BRCA1/BRCA2检测的阴性结果后如释负重。然而，令他们担心的是，检测报告显示丈夫是戈谢病1型的突变携带者，妻子是囊性纤维化的突变携带者，尽管他们知道家里没有人患有上述疾病。同时，丈夫还发现他的APOE基因有2个拷贝的ε4变异，他开始担心自己有罹患阿尔茨海默病的风险。他们将检测结果带给内科医生，希望获取更为专业的建议。 表1 23andMe检测结果和临床建议 鉴于公众对人类遗传学和精准医学的兴趣日益增加，直接面向消费者（direct-to-consumer, DTC）的基因检测正变得越来越受欢迎，临床医生应该预料到患者带着DTC检测报告来咨询的情况会更频繁地出现。DTC基因检测被大肆宣传并直接向公众出售。DTC检测除了能为消费者提供组源信息和一些非疾病特征（例如眼睛和头发的颜色，习惯的起床时间，厌恶香菜，咖啡因的摄入偏好，或能在吃芦笋时闻到尿味等等）以外，这类检测还可能提供有关某类疾病风险的信息，以及有生育指导意义的常染色体隐性遗传病的携带者状态，以及致病变异（俗称突变）等。尽管DTC检测的受众人群更广泛，但它涵盖的基因和疾病信息有限，不能用于诊断。此外，人们对DTC遗传风险检测的准确性和技术方法的效能，以及DTC检测所提供的健康风险信息的临床效用等尚有疑虑。 公司提供的DTC检测服务不尽相同，如AncestryDNA和National Geographic仅提供组源信息，而另一些公司则能提供更为广泛的信息，但必须首先得到医生的批准。例如，Genos提供全外显子组测序，而Veritas提供详细的遗传风险信息。23andMe是最知名的DTC检测公司之一，也是最早向公众提供基因检测服务的公司之一，以提供无需医生批准/参与的遗传风险信息而闻名。 23andMe检测的许多疾病较为罕见，这些信息对公众的临床效用有限。虽然检测中包含的一部分变异可能会增加某种疾病的发病风险，但它们通常只占某种疾病易患性变异的一小部分，同时这些基因并没有被全面测序或评估。多数情况下，阳性结果的预测值很低，因为很多变异会受其他因素影响如基因相互作用、环境和生活方式等。在不了解现病史和家族史的情况下进行变异分析，可能会导致检测结果的误读和疾病风险评估的不准确。需要说明的是，对于非欧洲血统的人来说，这种误读的可能性更高，因为多数检测服务不包括非欧洲血统人群的常见变异。然而，对于德系犹太人后裔来说，23andMe的变异检测更有帮助。 我们相信临床医生可以通过多种方式帮助患者了解DTC检测结果的含义和局限性。以下是美国医学遗传学和基因组学研究所提出的建议。 01 合规的临床检测和数据分析 基因检测的数据生成和分析可以由DTC公司执行，或者由DTC公司和第三方检验公司共同完成。所有临床数据应在临床实验室改进修正案（CLIA）认证的实验室生成和分析。如果23andMe检测结果为阴性，但临床怀疑程度较高，则需要对所有相关基因和变异进行进一步检测，并对这些基因进行全面分析。检测结果的解读和遗传咨询应由专业的遗传学专家进行。 02 遗传学专家的帮助 我们相信临床医生可以通过多种方式帮助患者了解DTC检测结果的含义和局限性。以下是美国医学遗传学和基因组学研究所提出的建议。 03 信息传递的细节 受检者应被告知DTC检测不是诊断性检测，提供的有关疾病风险信息有限。检测结果的临床解读通常较复杂，包括患者的特定信息如家族史和个人病史，以及其他风险因素。这些信息应在适当的情况下以符合受检者文化习惯的、可理解的方式进行传递。 04 隐私相关的信息 在订购23andMe的基因检测服务前，消费者必须签署一份25页的服务协议和一份29页的隐私声明。两项都是允许公司使用各类个人信息的法律协议，一些是23andMe公司自行使用，另一些是公司授权的其他科研用途，例如，23andMe已将部分信息出售给开发新疗法的制药公司。这些可能会让普通消费者感到困惑，受检者应仔细阅读自己签署的协议，并应向检测实验室咨询有关数据隐私的问题。临床医生不负责处理隐私问题。 在这个案例中，内科医生会给出什么样的临床建议? 01 针对戈谢病或囊性纤维化 首先，临床医生应告诉这对夫妇，23andMe的检测服务仅针对特定的变异，并没有涵盖戈谢病或囊性纤维化的所有致病变异，因此，这两种隐性遗传病筛查的阴性结果并不排除他们可能携带致病变异。一个重要的因素是，考虑到血统因素，他们仍有携带致病基因的风险。例如，虽然丈夫的囊性纤维化携带者检测结果为阴性，但23andMe报告称，即使结果为阴性，一名德系犹太血统的个体仍有1/390的风险是囊性纤维化携带者。如果考虑这一风险，他们可以选择进一步检测。如果夫妻双方都是上述同一种遗传病的携带者，他们的孩子会有25%的几率患病。他们可以与遗传咨询师讨论进一步基因检测的选择，以及有关戈谢病和囊性纤维化的详细信息，包括病情、治疗方案以及生殖选择等。 02 针对乳腺癌 第二，内科医生应向妻子解释23andMe检测仅包括BRCA1/BRCA2基因的3种致病变异，这些变异在德系犹太人中很常见，它不包括可能增加遗传性乳腺癌风险的其他基因如TP53，PTEN或PALB2等。根据她的家族史，尽管她的BRCA1/2检测结果阴性，妻子患乳腺癌的风险仍然增加，建议她预约遗传咨询师讨论乳腺癌的患病风险，以及她携带遗传性乳腺癌致病变异的风险，以及更全面的基因检测。她可以通过加强监测、化学药物预防，以及预防性手术切除等降低乳腺癌的发病风险。 03 针对阿尔茨海默病 最后，内科医生应告知丈夫，即使他没有家族史，携带APOE基因2个拷贝的4个变异可能会增加他罹患阿尔茨海默病的风险。尽管尚未证实具体的干预措施可以消除风险，但相关数据表明，定期运动、健康饮食和保持心血管健康可以降低发病风险。 总之，23andMe检测的临床价值目前较为有限，由于涵盖的基因和变异的数量较少，尚不能全面评估大多数人和大多数疾病的风险。最常见的临床应用是在德系犹太血统人群中鉴定BRCA1/BRCA2的致病变异。然而，不论血统如何，每个已经确定致病变异的个体都需要根据NCCN指南进行管理。 在出具DTC检测报告前，临床诊断实验室应与受检者确认，并由医疗专业人员与受检者讨论检测结果。临床医生应准备好应对受检者对基因检测结果的担忧。如果带着DTC检测报告咨询医生的患者数量显著增长，检测实验室将需要提供相应的解决方案以应对受检者的常见问题。 参考文献： Artin MG, Stiles D, et al. Cases in Precision Medicine: When Patients Present With Direct-to-Consumer Genetic Test Results. Ann. Intern. Med. 2019.
