背景及必要性
在全球范围内，乳腺癌是第二常见癌症，2018年约有210万新诊断病例，大约627,000例因乳腺癌而死亡。乳腺癌具有异质性，对于不同的组织类型和分子亚型，其病因、危险因素、治疗反应和预后有所不同。在发达国家，大约75％的乳腺癌是在绝经后的女性中确诊的，其中40岁以下确诊的女性占5–7％。 女性患乳腺癌的风险各不相同，主要与遗传、内源激素水平、外源激素的摄入、生活方式、自身特征等因素相关。携带致病性胚系突变(BRCA1或BRCA2)的女性，可能会选择接受预防性双侧乳腺切除术；也可选择他莫西芬或其他选择性雌激素受体调节剂进行初级化学预防。目前，对于患有乳腺癌的女性，基因检测仍有一定的局限性；三阴性、双侧或发病年龄较早的患者可能在确诊时接受检测，但大多数只有在有明显家族史的情况下才会接受检测。2019年美国预防服务工作小组建议，扩大进行基因检测的适用人群，对于具有乳腺癌、卵巢癌、输卵管或腹膜癌的个体或有家族病史的女性，以及亲属中有携带致病性BRCA1/2突变的女性，均建议进行基因检测。 图1 早期检测和预防乳腺癌的个性化方案 目前，在大多数高收入国家，用于乳腺癌早期筛查的乳房钼靶检查是基于20-30年前的试验结果，并没有考虑乳腺癌的异质性和人群的风险。近三十年来，乳房钼靶的检查显示，具有低风险肿瘤生物学特性的早期癌症的发病率增加了，并且原位疾病的检出率也增加了，而晚期疾病的发病率却没有相应的下降。因此，预防或早期发现乳腺癌的个性化方案至关重要(见图1)。首先，使用经过验证的工具进行评估，以预测个体的乳腺癌发生风险。其次，将这些个体进行分类，如低风险、中等风险、高风险或超高风险人群，以便她们能够接受个性化的干预措施。这意味着一些女性在更年轻时就需要进行乳房钼靶检查，或者使用其他成像方式进行补充检查，如MRI。此外，对于罹患乳腺癌风险可能较高的个体，可以接受预防性治疗。不论风险水平如何，对于所有个体都应该推荐健康的生活方式。 乳腺癌的个性化早期检测和预防 2019年，欧洲乳腺癌个性化早期检测和预防合作组(ENVISION)组织了一次共识会议，确定了开发和实施乳腺癌风险评估的关键领域、风险分层的预防和早期检测方案的主要共识。 乳腺癌风险的预测可结合多种遗传因素，如单核苷酸多态性(SNPs)、易感基因的罕见变异(包括BRCA1/2、PALB2、CHEK2和ATM)、家族史、潜在的表观遗传标记等。全基因组关联研究(GWAS)已经鉴定出180个独立的常见遗传变异，它们加在一起占乳腺癌家族相对风险的20%左右，占全基因组SNP阵列上所有常见变异遗传率的40%。虽然每种变异的影响都很小，但将它们结合到多基因风险评分(polygenic risk scores, PRSs)，可以预测乳腺癌的发生风险，从而实现乳腺癌风险分层。临床基因组资源中心(ClinGen)评估了被选择的假定易感基因与乳腺癌之间关联证据的强度，并为评估乳腺癌风险时通常检测的31个基因中的10个建立了确定的临床有效性分类(见表1)。 表1 增加乳腺癌风险的基因突变 目前有几种乳腺癌的风险预测模型：(1)经验模型，如盖尔(Gail)模型、乳腺癌监测联盟(BCSC)风险计算器和个体化相关绝对风险估算器(iCARE)，不考虑显性遗传模型，主要用于普通人群中的女性；(2)遗传模型，如Tyrer-Cuzick和BOADICEA，原则上可以提供详细的家族史信息(包括确切的家族史结构和远亲信息)，因此，可以应用于一般人群和具有乳腺癌家族史的女性。这些模型在风险因素、研究设计和开发中使用的数据类型以及分析方法均存在差异，必须在证明这些风险评估工具的有效性和临床适用性后，才能应用于临床环境中。 经过乳腺癌风险分层后，可以选择不同的预防措施，以降低乳腺癌的发生风险。目前，许多积极的干预措施已经被证明可以降低乳腺癌的风险，如用抗雌激素进行化学预防、手术预防、适量使用含叶酸和维生素B12的膳食补充剂等，但还面临一些挑战：(1)需要确定能够降低侵袭性乳腺癌发病率的药物，例如三阴性、HER2+或luminal B亚型；(2)需要确定这些潜在预防药物的所需剂量和使用频率；(3)需要努力开发一种有效的方法，用来筛选可以从乳腺癌的一级或二级预防措施中获益更大的人群；(4)需要确定临床相关的替代标志物(反映乳腺组织中的缺损)，这些标志物对于通过预防措施而降低预后不良的乳腺癌发生率的人群提供早期预警(见图2)。 图2 个性化的降低乳腺癌风险及预防 根据《癌症控制联合行动欧洲全面癌症控制质量改进指南》的建议，应评估筛查方案的益处(避免癌症特异性死亡和质量调整下额外获得的生命年)、危害(与错误的筛查结果和后续调查有关，以及过度诊断和相关治疗)和成本效益，以指导实施决策。在形成新的筛查方案中，随机对照试验(RCT)可作为在降低癌症特异性死亡率方面有效的主要证据。然而，支持证据的构成(即所需的证据水平和研究设计)以及在提出实施建议之前应如何完善证据的相关事宜还有待进一步决定。 图3 在医疗保健系统中实施风险分层 的早期检测和预防计划 最终要实现乳腺癌的个性化早期检测和预防，应考虑当前医保系统、社会、经济、文化和政治环境的特质(见图3)。这不是一个简单的改变，而需要进行复杂的适应性改变，需要所有利益相关者(科学家，卫生保健专业人员，一般公众和决策者)的共同努力。 往期回顾： 参考文献： Nora Pashayan, Antonis C Antoniou, et al. Personalized early detection and prevention of breast cancer: ENVISION consensus statement. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Nov;17(11):687-705.
